你是不是也一样，无论你吃多少东西，都不断地重复感到饥饿，那是大脑食欲控制中有遗传缺陷的人们的日常挣扎，而且往往以严重的肥胖症告终。在4月15日出版的《科学》（Science）杂志上的一项研究中，魏兹曼科学研究所的研究人员与伦敦皇后玛丽大学和耶路撒冷希伯来大学的研究团队共同揭示了针对饥饿感的总开关的作用机制——黑皮质素受体4（MC4受体）。他们还阐明了setmelanotide（Imcivree）是如何激活该开关的，该药物最近被批准用于治疗由某些基因改变引起的严重肥胖症。这些发现为控制饥饿的方式提供了新的启示，并可能有助于开发改进的抗肥胖药。

MC4受体存在于称为下丘脑的大脑区域中-神经元簇中，该神经元通过处理各种与能量有关的代谢信号来计算人体的能量平衡。当MC4激活或“打开”时（通常是打开的），它会发出使我们感到饱腹的命令，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹感。当我们的能量水平下降时，下丘脑簇会产生“进食时间”激素，该激素会失活或关闭MC4受体，发出“变得饥饿”的信号。吃完饭后，会释放出第二个“我吃饱了”的荷尔蒙。它与MC4上的同一活性位点结合，取代了饥饿激素并重新打开了受体-使我们回到了饱腹感默认值。

MC4是诸如setmelanotide等抗肥胖药的主要靶标，正是因为它是主开关：打开它可以控制饥饿感，同时绕过所有其他与能量有关的信号。但是直到现在，还不知道这种饥饿开关到底是如何工作的。

这项新研究从一个家庭的困境开始，在这个家庭中，至少有八名成员由于持续的饥饿而严重肥胖-他们中大多数人的体重指数超过70，大约是正常水平的三倍。研究者意外发现，家庭的困境是由于家庭中发生的单一突变：一个影响MC4受体的突变。她求助于魏茨曼化学与结构生物学系的Moran Shalev-Benami博士，询问电子显微镜的新进展是否可以帮助解释这种特殊的突变如何产生如此破坏性的效果。

Shalev-Benami决定对MC4的结构进行研究，并邀请以色列以客座科学家的身份加入她的实验室。以色列与实验室的博士后研究员Oksana Degtjarik博士一起从细胞膜中分离出大量纯净的MC4受体，让它与setmelanotide结合并使用低温电子显微镜确定了其3D结构。这项研究是与伦敦皇后玛丽大学的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯来大学的Masha Y. Niv教授的团队合作进行的。

3D结构表明，塞美拉肽通过进入其结合口袋来激活MC4受体-也就是说，通过直接敲击发出饱腹感的分子开关，甚至比天然饱腹激素更有效。事实证明，该药物具有令人惊讶的辅助作用：钙离子进入囊袋，增强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家发现，与药物相似，钙有助于饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。

显然，饱腹感信号可以与饥饿信号成功竞争，因为它受益于钙的帮助，这有助于大脑在进食后恢复饱腹感。

MC4的结构还表明，药物的进入会引起受体的结构变化。这些变化似乎会引发神经元内的信号，从而导致饱胀感。这项研究已经解释了MC4受体的突变如何干扰这种信号传递，导致无休止的饥饿并最终导致肥胖。

此外，科学家们已经确定了热点，这些热点将MC4与同一家族的相似受体区分开来。这应该可以设计仅与MC4结合的药物，避免可能由于与其他受体相互作用而引起的副作用。

该研究的发现可以帮助开发出更好，更安全的抗肥胖药物，这些药物将更精确地靶向MC4R。

原文出处：

Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling.DOI: 10.1126/science.abf7958