蛋氨酸限制(MR)可以改善哺乳动物的健康寿命。例如，喂食限制蛋氨酸饮食的大鼠比喂饲对照饲料的大鼠寿命要长得多，并对年龄相关的病理表现出明显的改善；限制蛋氨酸饮食的小鼠得到类似的益处。在MR对啮齿动物的各种益处中，有一项是改善代谢健康，其特点是减少白色脂肪组织堆积，改善肝脏脂肪变性(也称为“脂肪肝”)，以及改善血糖控制。事实上，这些新陈代谢的益处是如此强劲，以至于MR对饮食诱导的肥胖提供了完全的保护，而饮食诱导的肥胖是通过喂给动物接近人类西方饮食的高脂肪饮食而产生的。此外，作为对MR的多方面反应的一部分，受限动物还表现出血浆中营养和压力敏感激素IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素水平的变化。从机制上讲，MR导致的IGF-1信号减少很可能是这种疗法的好处所在。因此，Jason D Plummer等假设减少IGF-1信号的干预也会产生类似MR的健康跨度益处。并进行了相关研究，文章发表在Elife杂志。

为了测试补充硒可能通过降低循环中的IGF-1水平而给小鼠带来类似MR的益处的假设，Jason D Plummer等给小鼠喂食了含有亚硒酸钠的正常高脂饮食，并评估了这种干预是否像MR一样，防止了饮食诱导的肥胖。为了证实补充亚硒酸钠起到了预期的作用，该研究测量了IGF-1水平。还评估了MR改变的多个其他生理参数，以及其他硒来源支持亚硒酸钠补充的任何益处的能力。结果显示了补硒给小鼠带来了一系列通常与MR相关的健康益处，包括显著降低白色脂肪组织堆积，改善血糖控制，以及改变血浆IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素水平。此外，该研究提供了酵母研究的数据，这些数据表明了这些益处背后的潜在机制。

补充亚硒酸钠可以保护雄性小鼠免受饮食诱导的肥胖。(A)总体重、(B)食物消耗量和(C)食物消耗量的平均值随时间的比较：对照组(CF；黑色圆圈)、限制蛋氨酸(MR；红色方块)和补充亚硒酸钠(CF-SS；蓝色三角形)雄性小鼠的食物消耗量归一化为总体质量。实验结束时(16.3周)的(D)总体重、(E)瘦体质量、(F)体长、(G)腹股沟脂肪垫质量、(H)肾上腺周围脂肪垫质量和(I)肝脏质量在所有喂养条件下的平均值也被显示出来。对于所有面板，条形表示平均值的标准误差(SEM)。*p<0.001；*p<0.0001。所有组n=8。

补充亚硒酸钠可以保护雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖。对照喂养(CF；黑色圆圈)、蛋氨酸限制(MR；红色方块)和亚硒酸钠补充(CF-SS；蓝色三角形)雌性小鼠，比较(A)总体重、(B)食物消耗量和(C)食物消耗量归一化为总体重的平均值随时间的变化。在实验结束时(16周)，所有饲养条件下的(D)总体重、(E)瘦体重、(F)体长、(G)腹股沟脂肪垫质量、(H)会脂肪垫质量和(I)肝质量的平均值也被显示出来。对于所有面板，条形表示SEM。对于面板D-I，(与相应的CF值相比)显示出统计学上的显著差异(*p<0.05；**p<0.01)。所有组n=4。

补充亚硒酸钠降低雄性小鼠的IGF-1水平，并导致有益的血浆激素和化学变化，通常与MR有关。(A)IGF-1，(B)Leptin，(C)FGF-21，(D)脂联素，(E)葡萄糖，(F)胰岛素在对照组(CF)、蛋氨酸限制(MR)和亚硒酸钠补充(CF-SS)雄性小鼠血浆浓度的纵向比较。*p<0.001；**p<0.01；*p<0.0001。所有组n=8。

补充亚硒酸钠降低雌性小鼠的IGF-1水平，并导致有益的血浆激素和化学变化，通常与MR有关。(A)IGF-1，(B)Leptin，(C)FGF-21，(D)脂联素，(E)葡萄糖和(F)胰岛素在对照组(CF)、蛋氨酸限制(MR)和亚硒酸钠补充(CF-SS)雌性小鼠血浆浓度的纵向比较。*p<0.001；**p<0.01；*p<0.0001。所有组n=4。

补充亚硒酸钠与雄性小鼠血浆生长激素水平的变化无关。(A)雄性小鼠喂食16周后，与对照组(CF)或含亚硒酸钠(CF-SS)的食物(CF-SS)或(B)雄性小鼠喂食这些食物4周，然后注射生长激素释放肽2(GHRP-2)以达到最大生长激素水平，比较了它们的血浆生长激素浓度。两组间GH水平无显著差异。面板A，两组n=8。面板B，两组n=9。

使用有机硒化合物补充硒对雄性小鼠的饮食诱导肥胖具有剂量依赖性的部分保护作用。(A)总体重，(B)食物消耗量，(C)归一化为总体质量的食物消耗量的平均值随时间的比较，对照组(CF；黑色圆圈)和适度补充硒蛋氨酸(CF-SM；浅蓝色三角形)雄性小鼠，以及喂食略高硒蛋氨酸(CF-SM 2×；深蓝色正方形)的雄性小鼠。实验结束时(13.3周)，所有饲养条件下的(D)总体重、(E)瘦体重、(F)体长、(G)腹股沟脂肪垫质量、(H)肾上腺周围脂肪垫质量和(I)肝质量的平均值也被显示出来。对于所有面板，条形表示SEM。对于面板D-I，(与相应的CF值相比)显示出统计学上的显著差异(*p<0.05；**p<0.01)。所有组n=8。

使用有机硒化合物补充硒对雌性小鼠饮食诱导的肥胖有部分保护作用。(A)总体重，(B)食物消耗量，(C)归一化为总体重的食物消耗量的平均值随时间的比较，对照组(CF；黑色圆圈)雌性小鼠，以及在这些研究中使用的两种硒蛋氨酸中较高的一种(CF-SM 2×；深蓝色三角形)。在实验结束时(16周)，所有饲养条件下的(D)总体重、(E)瘦体重、(F)体长、(G)腹股沟脂肪垫质量、(H)会脂肪垫质量和(I)肝质量的平均值也被显示出来。对于所有面板，条形表示平均值的标准误差(SEM)。所有组n=4。

长期食用含亚硒酸钠的饮食对小鼠没有毒性。显示的是毒理学小组的结果，包括血浆中肝酶(A)ALT、(B)AST和(C)ALP的相对水平，以及血浆中游离三碘甲状腺原氨酸(T3；D)的相对水平。对于肝酶，用对照饲料(CF)或含亚硒酸钠的饲料(CF-SS)喂养16周的雄性小鼠显示了数值。同样的动物在喂养了25周后，对其游离T3水平进行了评估。与相应的CF值相比，差异有统计学意义(*p<0.001)。补硒动物的血浆ALT、AST、ALP和游离T3水平与对照组相同(AST、ALP和游离T3)，或低于对照组(ALT)，说明亚硒酸钠饲料对小鼠无毒。N适用于所有组的≥8。

补硒可延长酵母菌的寿命，按时间顺序延长的寿命取决于有丝分裂和ALT1转氨酶活性。存活曲线显示了评估补硒对酵母年表寿命(A，C-E)和复制寿命(B)的影响的实验。与对照相比，硒蛋氨酸(SM)的存在延长了野生型酵母的时间寿命(A)和复制寿命(B)。核心有丝分裂因子Atg32(C)和ALT1转氨酶(D)都是通过补硒完全延长酵母寿命所必需的。相反，ALT1转氨酶对于蛋氨酸限制(E)延长寿命是不必要的。

老龄化领域的目标之一是确定促进人类健康的简单干预措施。虽然已经确定了多种饮食干预措施，包括MR，它们可以促进哺乳动物的健康，但可以说，药物干预是更可取的。该研究提出了证据表明，无机硒源亚硒酸钠和有机硒化合物硒蛋氨酸对小鼠的健康有好处。无论是由补硒、MR、侏儒小鼠的生长激素缺乏，还是其他许多延长健康跨度的干预措施引起的，这些益处都是IGF-1信号减少的结果。至于IGF-1信号的损伤如何促进健康寿命，众所周知，IGF-1与IGF-1R受体的结合激活了PI3K/AKT/mTOR通路，从而刺激了生长和增殖，同时也损害了自噬和对应激的反应。在从酵母到哺乳动物的各种生物体中，自噬和应激反应通路都参与了长寿的调节，这一点已经得到了很好的证实。该研究证明吞噬有丝分裂对于补充硒对CLS的扩展是不可或缺的。在哺乳动物中，自噬不仅与延长健康寿命干预的益处有关，而且自噬的激活实际上足以延长小鼠的寿命。因此，减少循环中的IGF-1可能通过抑制PI3K/AKT/mTOR下游的长寿途径来促进健康。

综上所述，在正常的、蛋氨酸充足的情况下，补硒产生了与MR相关的健康益处。该研究提出了一种新的机制，即补硒有助于哺乳动物的健康。这种干预下调了IGF-1信号，从而激活了既有利于健康寿命又与MR共享的通路，在短期内，这将导致对饮食诱导的肥胖的全面保护。然而，从长远来看，这种干预也将产生类似MR的总体生存期延长，以及与年龄相关的病理状况的改善。如果事实证明是这样的话，人们只能希望这种干预措施所涉及的促进长寿的途径得到足够的保守，以至于人类将获得与他们的鼠类表亲类似的好处。

原文出处：

Plummer JD, Postnikoff SD, Tyler JK, Johnson JE. Selenium supplementation inhibits IGF-1 signaling and confers methionine restriction-like healthspan benefits to mice. Elife. 2021;10:e62483. Published 2021 Mar 30. doi:10.7554/eLife.62483