α-突触核蛋白的聚集是突触核蛋白病的典型病理，包括帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA)。外源性产生的α-突触核蛋白原纤维，即所谓的预形成原纤维，被不同的细胞迅速内化，并能以朊病毒样的方式将α-突触核蛋白的内源性补体破坏成细胞毒性聚集体。

旨在识别组织和生物流体中存在的模板纤维构象的分析包括蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA）和相关的实时震动诱导转化（RT-QuIC）方法。这两种方法在检测路易体病和MSA患者脑脊液样本中极低水平的α-突触核蛋白聚集体方面都显示出了强大的功效，可将病例与对照组区分开来。

最近的研究强调了患者群体中与α-突触核蛋白聚集体相关的结构变异。本研究主要开发了一种定量实时震动诱导转换（qRT-QuIC）分析方法来测量组织和脑脊液（CSF）中允许的α-突触核蛋白原纤维模板活性。该分析通过稳定的超短纤维颗粒的参考板锚定。在人源化α-突触核蛋白转基因小鼠中，qRT-QuIC鉴定了易感神经元中磷酸化α-突触核蛋白沉积前几个月整个大脑中纤维活性的差异水平。

DLB患者大脑皮质提取物中α-突触核蛋白原纤维活性与匹配脑室CSF活性相关。脑脊液中α-突触核蛋白原纤维活性升高对应于DLB存活率降低。与相同数量的低纤维活性DLB病例相比，从高纤维活性病例扩增的α-突触核蛋白纤维颗粒在神经元中形成新内含物方面显示出更优异的模板作用。

本文的研究结果强调了以前未知的DLB中纤维模板活性的广泛异质性，这种异质性可能与疾病表型有关。研究预测，定量评估CSF中与脑组织中纤维活性相关的纤维活性将有助于对患者群体进行分层，并测量治疗反应，从而促进α-突触核蛋白靶向疗法的发展。

Sokratian, A., Ziaee, J., Kelly, K. et al. Heterogeneity in α-synuclein fibril activity correlates to disease phenotypes in Lewy body dementia. Acta Neuropathol 141, 547–564 (2021).