乳腺癌呈现出复杂的微环境，包括异型细胞相互作用，但全面的空间图仍有待建立。

2025年4月9日，中国医学科学院肿瘤医院应建明教授团队、王昕教授团队和三亚华大生命科学研究院方晓东研究员团队、岳震研究员团队合作共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Spatially resolved atlas of breast cancer uncovers intercellular machinery of venular niche governing lymphocyte extravasation”的研究论文，研究采用基于 DNA 纳米球的全基因组原位测序（Stereo-seq）来可视化30种原发性乳腺肿瘤和不同分子亚型的转移性淋巴结的地理空间结构。

这种前所未有的高分辨率图谱揭示了肿瘤脉管系统的精细结构，突出了内皮细胞和血管周围细胞内表型、空间分布和细胞间通讯的异质性。特别是，静脉平滑肌细胞被确定为微环境中CCL21/CCL19的主要来源。它们与ACKR1阳性内皮细胞合作，创造了一个富含趋化因子的静脉生态位，协同促进淋巴细胞外渗到肿瘤中。高小静脉密度预示着免疫浸润增加和临床结果改善。本研究提供了人类乳腺癌的详细空间景观，为肿瘤免疫浸润的静脉调节提供了关键见解。

乳腺癌是高度异质性的肿瘤集合，其特征是不同的分子亚型。亚型特异性治疗的进步为患者带来了显著的生存益处，主要是通过激素和HER2靶向治疗的给药。近年来，人们对免疫检查点抑制剂（ICI）和化疗联合治疗乳腺癌的兴趣日益浓厚。数项临床试验（包括IMpassion130、KEYNOTE-355和KEYNOTE-522试验）的成功促使阿替利珠单抗和帕博利珠单抗被批准用于表达PD-L1的三阴性乳腺癌患者。尽管取得了这些可喜的成就，但ICI治疗其他分子亚型和PD-L1阴性患者的疗效仍然有限，部分原因是肿瘤微环境（TME）中的免疫浸润不足。需要更深入地了解TME异质性和决定免疫浸润的机制，以优化免疫治疗效果。

毛细血管后小静脉已被确定为淋巴细胞通过内皮屏障外渗的主要通道。机制上，循环淋巴细胞通过内皮选择素、P-选择素和E-选择素的结合在剪切应力下与静脉内皮细胞（EC）结合，导致淋巴细胞沿血管壁栓系和滚动。然后，通过CCR7与固定在EC表面的稳态趋化因子之间的相互作用激活滚动淋巴细胞。随后，淋巴细胞的激活介导了牢固的粘附，并使淋巴细胞能够在小静脉的管腔表面爬行，直到它们通过EC、相关周细胞/血管平滑肌细胞（SMC）和基底膜的屏障。

以前的单细胞和实验研究为ECs和淋巴细胞之间的相互作用提供了有价值的见解，但EC表现出显著的可塑性和空间异质性，它们与不同的功能状态相协调。临床环境中患者完整肿瘤内静脉内皮细胞和其他内皮细胞功能亚型的空间组织仍不清楚。更重要的是对它们与血管周围细胞在介导免疫浸润中的相互作用和协调的理解仍然有限，这主要是由于技术精度的限制和缺乏合适的实验模型。肿瘤生态系统及其脉管系统的高分辨率、无偏倚空间图有助于阐明免疫和血管系统之间复杂的空间和功能网络。

空间转录组学（ST）技术的应用彻底改变了检索单细胞RNA测序（scRNA-seq）中丢失的空间信息的能力。Wu等人对6种乳腺癌进行了ST分析，以揭示肿瘤和宿主细胞表型的协调性。然而，传统的ST方法由于依赖于55μm条形码点（中心到中心距离为100μm）因此分辨率不足，从而阻碍了分散的EC和血管周围细胞在TME内的精确定位。空间增强分辨率组学测序是最近开发出来的一项创新技术，它结合了220 nm DNA纳米球（DNB）模式阵列和原位组织RNA捕获，以细胞分辨率创建空间地图，使其成为描绘复杂肿瘤血管的理想工具。

在这项研究中，应用Stereo-seq来表征30例手术切除的原发性乳腺肿瘤和成对淋巴结转移标本的地理空间结构和细胞间通讯。研究揭示了肿瘤脉管系统在生物表型、空间组织和与周围细胞的相互作用方面表现出明显的异质性。CCL21+微静脉平滑肌细胞和ACKR1+微静脉内皮细胞通过多种趋化因子协同促进乳腺癌淋巴细胞浸润。

图1 静脉SMC和ECs之间协同功能以增强淋巴细胞外渗的假设模型（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58511-0