神经鞘瘤（SWN），又称施万细胞瘤，起源于神经髓鞘，是一种有包膜的、由神经膜细胞组成的良性肿瘤。既往肿瘤分类认为，神经鞘瘤属于神经纤维瘤病的第3种类型，前两种分别为I型神经纤维瘤病和II型神经纤维瘤病。鉴于神经鞘瘤与II型神经纤维瘤在遗传学和临床表型的相似性，2022年新修订的神经鞘瘤诊断标准纳入了II型神经纤维瘤，细分为下述类型：NF2相关型SWN、SMARCB1相关型SWN、LZTR1相关型SWN、染色体22q相关型SWN、神经鞘瘤，NOS和神经鞘瘤，NEC^[1]。常见神经鞘瘤类型的表型外显率如下图所示^[2]。

图1 NF2/SMARCB1/LZTR1相关型神经鞘瘤病罹患不同临床肿瘤的风险

近日，1例12岁女童患者，病理诊断为（椎管占位）神经鞘瘤，属于脊髓神经鞘瘤。如图1所示，NF2相关型、SMARCB1相关型和LZTR1相关型的肿瘤易感综合征患者均可能罹患脊髓神经鞘瘤。因此，推荐我司脑肿瘤460基因检测项目，用于辅助临床诊断、分子分型、以及肿瘤遗传风险评估。检测结果表明，该患者携带NF2基因胚系有害变异，变异丰度为50.71%，分子分型为NF2相关型神经鞘瘤，肿瘤遗传风险高。

图2 该椎管占位神经鞘瘤患者检出NF2基因胚系有害变异

一、NF2相关型神经鞘瘤

NF2相关型神经鞘瘤，约占神经鞘瘤的3%，是由2型神经纤维瘤病导致的。这是一种NF2基因突变引起的常染色体显性遗传病。临床上以中枢神经系统或外周神经系统的多发性肿瘤综合征为特征。中枢神经系统病变包括脑膜瘤、神经鞘瘤、胶质瘤和室管膜瘤等，其中双侧前庭神经鞘瘤为特征性表现。周围神经病变包括眼部和皮肤症状，眼部异常症状包括白内障、视神经鞘脑膜瘤和视网膜错构瘤。皮肤肿瘤通常为神经鞘瘤。如下图所示，上文提到的女童椎管占位神经鞘瘤，属于髓外肿瘤（脊膜瘤、神经鞘瘤），发生率可达55%-90%^[3]。

图3 2型神经纤维瘤病相关病变的发生率情况

NF2基因变异检测可以辅助NF2相关型神经鞘瘤的临床诊断。患者仅需满足下列标准其中一条，就可以诊断为NF2相关型神经鞘瘤：①双侧前庭神经鞘瘤；②不同解剖学部位的2个NF2相关肿瘤（神经鞘瘤、脑膜瘤或室管膜瘤）检测到同一NF2基因突变；③满足以下2个主要标准或1个主要标准+2个次要标准。主要标准：①单侧神经鞘瘤；②非兄弟姐妹的一级亲属罹患NF2相关型神经鞘瘤；③两处或多处脑膜瘤；④正常组织（外周血或唾液）检出NF2基因变异，当变异丰度显著低于50%，提示嵌合体型NF2相关神经鞘瘤。次要标准：①室管膜瘤、脑膜瘤或神经鞘瘤（同类病变可累积计数）；②幼年期包膜下或皮质白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网膜前膜（同类病变不可累积计数）^[4]。

图4 NF2相关型神经鞘瘤的诊断标准（2022年）

图5 2型神经纤维瘤的诊断标准（2019年）

NF2基因位于染色体22q12.2,全长约100kb，包含17个外显子区。NF2基因有多种变异类型，包括错义突变、剪切突变、无义突变、移码突变以及大片段缺失等。一项临床研究采集了57例确诊为NF2患者的外周血样本，进行NF2基因检测，检测方法包括Sanger测序、MLPA和NGS。结果表明，28例（49.1%）患者检出NF2胚系变异，包括截断变异（12例）、大片段缺失（4例）、剪切突变（9例）和错义突变（3例）。20例患者为嵌合型NF2突变，包括截断突变（16例）、框内缺失（1例）和错义突变（3例）。还有9例患者并未检出NF2突变^[5]。

图6 57例确诊NF2患者的NF2基因胚系变异和嵌合变异位点

二、SMARCB1相关型和LZTR1相关型神经鞘瘤

与NF2相关型神经鞘瘤相比，SMARCB1相关型和LZTR1相关型神经鞘瘤，遗传外显率较低，约占所有神经鞘瘤的2%。其中，SMARCB1相关型神经鞘瘤，是指由SMARCB1基因胚系变异导致的神经鞘瘤，临床表型特征是周围神经鞘瘤，前庭神经鞘瘤不常见。同理，LZTR1相关型神经鞘瘤是由LZTR1基因胚系变异导致的，其临床表型也常见周围神经鞘瘤，偶见单侧前庭神经鞘瘤^[6]。

基因检测SMARCB1和LZTR1基因胚系变异，可以辅助SMARCB1相关型神经鞘瘤和LZTR1相关型神经鞘瘤临床诊断。患者需符合下述其中一条标准，即可诊断为SMARCB1或LZTR1相关型神经鞘瘤：①至少病理确诊1个神经鞘瘤或混合性神经鞘瘤，同时外周血或唾液样本检出SMARCB1或LZTR1基因胚系有害变异，若变异丰度明显低于50%，提示为嵌合SMARCB1或者LZTR1相关型神经鞘瘤；②2个独立的神经鞘瘤或混合神经鞘瘤病灶组织检出相同的SMARCB1或LZTR1基因有害变异^[1]。

图7 SMARCB1相关型和LZTR1相关型神经鞘瘤诊断标准

SMARCB1基因位于染色体22q11.2区域，包括9个外显子区。SMARCB1相关型神经鞘瘤患者的SMARCB1基因常见5’端和3’端。一项临床研究入组了56例非NF2型神经鞘瘤患者，检测SMARCB1基因胚系变异。结果提示，共检出9种变异，其中5种明确为有害变异，分别是SMARCB1 F10Lfs*6、Q12*、G169*、G278*、K324_YdelinsILP^[7]。

图8 56例非NF2型神经鞘瘤检出5例携带SMARCB1基因胚系有害变异患者

LZTR1基因也位于染色体22q11.2区域，包含21个外显子区，比SMARCB1基因更靠近着丝粒^[8]。一项临床研究首先采集了来自11个家族的13例非SMARCB1相关项神经鞘瘤患者的外周血和组织样本，进行全外显子组测序。在4个不相关家族中检出LZTR1基因胚系有害变异，并经Sanger测序验证。又额外分析了60例非SMARCB1相关型神经鞘瘤患者的LZTR1基因胚系变异情况，检出18个LZTR1杂合变异，具体变异如下图所示^[9]。

图9 LZTR1相关型神经鞘瘤患者的LZTR1基因胚系变异位点

三、其他类型神经鞘瘤

除了上述提到的NF2相关型神经鞘瘤、SMARCB1相关型神经鞘瘤和LZTR1相关型神经鞘瘤外，其他的神经鞘瘤类型，还包括染色体22q相关型神经鞘瘤、神经鞘瘤，NOS和神经鞘瘤，NEC。

其中，染色体22q相关型神经鞘瘤的诊断标准为，不满足NF2、SMARCB1和LZTR1相关型神经鞘瘤的诊断标准，同时满足下列2个条件：①2个解剖学部位不同的神经鞘瘤或混合神经鞘瘤病灶，在相同的染色体22q位置检出杂合性缺失；②每一个肿瘤组织检出不同的NF2有害变异，正常组织为阴性。神经鞘瘤，NOS的诊断标准为，同时满足下列3个条件：①未进行基因检测或检测结果不可及；②两处或多处病灶影像学检查提示为非皮内神经鞘瘤；③病理检查明确至少有1个神经鞘瘤或混合神经鞘瘤病灶。神经鞘瘤，NEC的诊断标准与NOS相反，正常组织以及至少2处解剖学位置不同的肿瘤病灶组织并未检出任何已知与神经鞘瘤相关的基因变异^[1]。

图10 其他类型神经鞘瘤的诊断标准

目前，我司实体瘤全外显子组基因检测和遗传性肿瘤625基因检测，包括了NF2、SMARCB1和LZTR1基因的全部外显子区，可以用于辅助神经鞘瘤临床诊断，分子分型以及遗传风险评估。对于NF2基因的大片段缺失变异，还需要增选NF1/NF2基因大片段重排检测项目。另外，关注NF2和SMARCB1基因变异的患者，还可以送检实体瘤1299基因检测和脑肿瘤460基因检测（还包括了部分LZTR1基因点突变）。若检出NF2基因体系变异，还可以送检实体瘤染色体拷贝数变异检测，评估染色体22q是否发生杂合性缺失。

参考文献：

[1]Nagasaka, Shohei, and Ji Hoon Phi. “Genetic Basis and Clinical Management of Schwannomatosis.” Journal of Korean Neurosurgical Society, 10.3340/jkns.2025.0001. 6 Mar. 2025, doi:10.3340/jkns.2025.0001

[2]Perrino, Melissa R et al. “Update on Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric NF2-, SMARCB1-, and LZTR1-Related Schwannomatosis.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 10.1158/1078-0432.CCR-24-3278. 12 Feb. 2025, doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3278

[3]中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会.2型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识[J].中华神经外科杂志, 2021, 37(7):6.DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20210314-00128.

[4]Tamura, Ryota et al. “Historical Development of Diagnostic Criteria for NF2-related Schwannomatosis.” Neurologia medico-chirurgica vol. 64,8 (2024): 299-308. doi:10.2176/jns-nmc.2024-0067

[5]Teranishi, Yu et al. “Early prediction of functional prognosis in neurofibromatosis type 2 patients based on genotype-phenotype correlation with targeted deep sequencing.” Scientific reports vol. 12,1 9543. 9 Jun. 2022, doi:10.1038/s41598-022-13580-9

[6]Perrino, Melissa R et al. “Update on Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric NF2-, SMARCB1-, and LZTR1-Related Schwannomatosis.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 10.1158/1078-0432.CCR-24-3278. 12 Feb. 2025, doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3278

[7]Rousseau, Guillaume et al. “SMARCB1/INI1 germline mutations contribute to 10% of sporadic schwannomatosis.” BMC neurology vol. 11 9. 24 Jan. 2011, doi:10.1186/1471-2377-11-9

[8]张顺,刘丕楠,赵赋. 神经鞘瘤的分子遗传学研究进展[J]. 中华神经外科杂志,2017,33(9)：966-969.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2017.09.024

[9]Paganini, Irene et al. “Expanding the mutational spectrum of LZTR1 in schwannomatosis.” European journal of human genetics : EJHG vol. 23,7 (2015): 963-8. doi:10.1038/ejhg.2014.220