肺癌在全球肿瘤相关死亡原因中占据首位，尤其在欧美一些发达国家，肺癌是男性恶性肿瘤死亡的首要原因。肺癌的种类较多，其中最常见的是非小细胞肺癌，而且当多数患者确诊时病情已发展至中晚期，治疗难度进一步加大。为此，我们邀请到南京天印山医院李慧主任围绕非小细胞肺癌靶向治疗、耐药现象、药物假期等相关内容展开分享，以飨读者。

请您介绍下肺癌的常见类型，发病现状以及肺癌多是如何被发现的？

李慧主任：根据2022年全球恶性肿瘤的流行病学调查，肺癌的发病率和死亡率均居首位，中国的情况也是如此。肺癌的治疗需要树立早发现、早诊断、早治疗的意识。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌混合、癌肉瘤等类型。其中，腺癌约占40%，鳞癌约占30%，小细胞肺癌约占15%。针对不同分型的肺癌治疗方法也存在很大的差异，所以我们在怀疑肺部有占位、阴影的时候，第一件需要做的事情是明确病理的类型，明确病理的类型对后续治疗非常重要。

很多人关心肺癌是如何被发现的。实际上，许多患者在确诊前都有症状。不过，这些症状往往是非特异性的，意味着它们与其他常见疾病的症状相似。例如，肺癌患者可能会有咳嗽、咳痰，甚至痰中带血、发烧和呼吸困难等表现，而这些症状也常见于感冒或流感患者。这些症状的出现与病灶的位置、病灶的生长速度以及是否伴随有其他并发症等多个因素有关。例如，如果患者合并了胸腔积液，就会导致明显的呼吸困难。因此，肺癌的临床症状并不具备特异性，不能单一地通过某个症状就判断是否为肺癌。许多患者在出现症状后，症状持续时间较长，且没有随着时间的推移或药物治疗而改善，应引起重视。但其实还有一部分患者是没有症状的，大多数是在体检的过程中发现患有肺癌。这些患者相对比较幸运，因为往往他们病程相对处于早期，通过根治性的手术等方法能得到治愈。

肺癌的发病率和致死率都非常高。在早期通过根治性的治疗是可以达到治愈目的的。所以我们一直提倡肺癌的早发现、早诊断、早治疗。

体检查出肺结节或肿瘤标志物升高，可以帮助我们提前“锁定”肺癌吗？

李慧主任：肺结节其实现在非常普遍，体检的时候可能有超过一半的人会查出肺结节，医生对于结节也有不同的处置：穿刺，直接开刀手术切除，或者继续观察，过半年或者一年定期检查。临床上一般小于8毫米的结节会以保守治疗为主，但也有医生凭借个人经验，评判结节的形态（是否边缘有外侵以及血管穿透）来判断结节恶性风险。

肿瘤标志物对于结节也是具备一定的筛查性。比如，有的时候我们会发现肿瘤指标癌胚抗原（CEA）或者糖类抗原125偏高，但是CT尚未发现结节，这并不意味结节有恶化风险，或者说筛查的方向不一定是肺部问题。但如果肺上有结节并且肿瘤指志物也高，这个时候就要通过综合因素考虑结节的良性、恶性的概率。

现在专业人员去判断结节性质的经验很丰富，胸部高分辨率CT可以清晰显示结节的细节。但是，一些2~3毫米没什么临床意义的结节也被筛查出来了，可能会增加患者的心理负担。患者不必太紧张，在体检发现结节的时候，可以先到医院就诊。比如我们医院就有专门针对肺小结节的 MDT联合会诊的，每周二下午会组织多个科室的主任一起来探讨病例。有些结节形态不太典型，单靠一位医生的经验可能很难判断，因此需要多个学科的团队结合经验综合评估。

非小细胞肺癌（NSCLC）目前主要有哪些治疗手段？在众多治疗手段中，靶向治疗的地位和作用是什么？它给NSCLC治疗带来了哪些改变？

李慧主任：非小细胞肺癌主要包含腺癌和鳞癌，早期是以手术切除为主要治疗手段，并且手术是有适应症的，越早手术对于治疗效果越有把握。病理报告是鳞癌的患者没有办法接受手术，对症靶向药的概率比较小，因为鳞癌基因突变概率较低，基因检测多呈阴性，不符合靶向治疗的条件。所以标准的一线推荐治疗方式通常是化疗。

其实在肿瘤治疗的里程碑中，化疗是一个传统的模式，大家根深蒂固地一提到化疗就想到其不良反应，例如恶心、呕吐、掉头发，大部分人对于化疗存在恐惧心理。好在现在免疫治疗的兴起为肿瘤治疗带来了新方向，免疫治疗药物种类非常多（例如PD-1、PD-L1抑制剂），开创了抗肿瘤治疗的新纪元。免疫治疗和化疗在作用机理和药物相关副作用上都存在显著区别。对于刚刚发现的、不能做手术的鳞癌患者，我们常规推荐的标准治疗是化疗联合免疫治疗。但是，根据精准治疗目标，需要考虑个体身体素质、检查指标等因素来确定患者是否适合接受免疫治疗。同时这部分患者除了接受化疗、免疫治疗、靶向治疗等全身治疗外，还会接受局部治疗，包括放疗、射频消融等手段。免疫联合化疗为肺癌患者的治疗带来巨大突破，它把晚期肺癌的生存时间从原来不足一年延长至接近两年。

腺癌的治疗手段比鳞癌更加丰富，腺癌患者可以接受靶向药物治疗，将近一半的腺癌患者存在靶向药物的靶点基因突变。越来越多的靶点被发现，最早被发现的靶点是EGFR，后来又有一些靶点在整个医学进步的过程当中被不断地开发、挖掘出来。在发现这些通路和肿瘤的发展相关性后，相应的思路是阻断通路，“饿死”肿瘤。事实也已经证明，但凡有靶点突变的患者，服用相应的靶向药物后提升了肿瘤的治疗效率。并且，相较于化疗的副作用，靶向药物的副作用较小，患者的接受度更高，尤其是对于体质相对比较弱或者对化疗顾虑大的患者。

目前最常见的靶点是EGFR，针对EGFR 靶点的靶向药物甚至已经发展到了第四代。在肿瘤控制方面，靶向药物的治疗效果比化疗更为显著。第三代靶向药物的使用能够有效地稳定病情达到两年。并且在服用药物两年且耐药后，仍然可以转为其他治疗方案，患者生存时间因此往往超过两年。所以但凡患者有靶点，那么靶向治疗是首选。2024年推出的第三代ALK抑制剂洛拉替尼更是带来了突破性进展，部分患者在持续使用该药物的情况下，病情可以保持5年不发展，这意味着患者的生存时间有望达到7-10年。这种发展使得肺癌等肿瘤实现慢病化管理，类似于高血压和糖尿病。通过持续的药物治疗，患者可以有效控制病情，从而使肿瘤不再被视为绝症。

然而，肺癌容易发生脑转移，而脑部肿瘤的治疗面临血脑屏障的挑战。血脑屏障是人体为了保护大脑而设立的防护机制，它阻止了大部分大分子药物（如化疗药物、免疫药物）穿透，从而导致脑部病灶的控制变得困难。虽然全身治疗可以有效控制其他部位的病灶，但如果脑部病灶得不到控制，可能会对患者的生命造成威胁。因此，在治疗策略上，我们通常会在全身治疗的基础上结合局部放疗，以期更好地控制脑部病灶。但脑部放疗也存在一定的副作用，如正常脑细胞的损伤和脑水肿等。靶向药物对于控制脑部病灶也有不错的效果，因为靶向药物口服，分子量相对比较小，而且在结构设计上其入脑的通透率比较高。大部分患者会因此豁免放疗，或者将放疗暂时搁置，这对基因突变有靶点的患者带来了极大的获益。

靶向治疗让大众跳脱出了抗肿瘤治疗只有化疗的刻板印象，打破了传统化疗的局限，为患者带来了更高效、副作用更小的治疗选择，显著提高了患者的生存率和生活质量。由此即彼，不仅在肺癌这个瘤种上面，靶向药治疗对于其他的瘤种也提供了一个新的治疗思路。

在非小细胞肺癌靶向治疗中，耐药现象是一个重要问题。目前常见的耐药机制有哪些？面对耐药问题，临床上有哪些应对策略？

李慧主任：耐药性是抗肿瘤治疗中面临的一个重要问题。尽管靶向药物在一段时间内能够取得良好的疗效，让人们对抗击肿瘤感到振奋，但冷静思考下来，癌症仍然是一个未被完全战胜的疾病，我们还有很长的路要走。就像蚊香的配方每年都需要更新一样，那些对现有配方敏感的蚊子被消灭了，而耐受的蚊子则会存活并繁衍。随着时间的推移，肿瘤细胞可能会产生耐药性。靶向治疗后，对药物敏感的这一部分肿瘤被消灭掉了，不再增殖。但是留下来的这一部分顽固肿瘤会不停地繁殖，并且速度还非常快。一旦它增殖到了一定程度，即便是继续用原来的靶向药，也难以奏效。

现在对于耐药机制的研究做了非常多的探索。在EGFR靶点治疗中，肿瘤对于一代的TKI药物耐药以后，会跳出其他的靶点，比如说T790M突变。一代的EGFR靶向药物耐药以后，大概有50%左右的患者是遇到这种突变，这样的患者使用三代的EGFR药物（如奥希替尼）依然能把病情控制好。还有一部分患者出现EGFR基因扩增，导致他对原来的药物不敏感，这个时候要针对新出现的靶点去做相应的药物对症治疗。如果说患者开始的时候服用的是三代EGFR靶向药物，耐药的常见机制是MET扩增和C797X突变。还有一种情况是组织学的转化，例如在治疗以后，一部分腺癌患者可以转变成小细胞癌，导致治疗方式改变，这种情况是腺癌的小细胞癌化。即它具备了小细胞癌的特征，所以治疗要有新的倾向性。

关于耐药机制的问题，目前探索非常多，但是我们未来还有很长的路要走，因为可能每个药都有不同的耐药机制。如果服用靶向药耐药了以后，我们会推荐患者重新做活检。以前患者担心活检有创伤的风险。现在除了有创的活检以外，也可以通过抽血的方式来做血液的筛查。近几年在抗肿瘤治疗领域不仅是药物发展迅速，在检测手段上面也有非常大的进步。尽可能地让患者减少痛苦和风险，同时实时监测肿瘤的变化，让我们更精准地打击肿瘤，更好地控制肿瘤。最好是从肿瘤的上游通路一网打尽，实现肿瘤的慢病化治疗。

总之，靶向药物的耐药和抗生素的耐药逻辑是不一样的，肿瘤的不敏感机制更加复杂。在抗肿瘤治疗的这条路上，肿瘤也在更新迭代，不停逃脱，我们不停在后面追赶。但是刚刚觉得追上他，找到一个靶点的时候，肿瘤又衍生出来了一个新的逃脱通路。不过我相信，我们会越追越近，总有一天能够把肿瘤完全攻克。

在表皮生长因子受体（EGFR）突变Ⅳ期NSCLC患者中，影像学（如CT、PET-CT等）无可见或无代谢肿瘤病灶时，是否可以考虑实施药物假期这一治疗策略？在实施过程中需要注意哪些问题？

李慧主任：药物假期是一个复杂的问题，目前主要针对靶向药物治疗。很多患者可能认为靶向药物的副作用很小，因此可以持续使用而不考虑药物假期。然而，长期持续使用药物容易导致耐药性的出现。与降血压药物的作用机制有所不同，靶向药物具有独特的作用机制。在早期治疗阶段，一些患者可能会面临各种需求和困扰，比如频繁就医开药、医保限制、影响行动自由等，因此有些患者可能会希望暂时停药。同时，虽然靶向药物的副作用相对较小，但仍有一部分患者可能无法耐受，希望暂时停药。因此，一些患者在门诊时可能会询问是否可以暂停药物。以前即使是和患者之间关系很好的医生也可能不敢轻易建议停药，因为停药后的不可控因素太多，不清楚停药的时长、监测时机等。

得益于现代检测技术的进步，可以通过抽血来检测血液中微小残留病灶（MRD）来评估停药。当CT扫描显示病灶完全消退，或者病灶缩小到一定程度后不再变化时，进一步的PET扫描可以揭示病灶虽然在影像上仍可见，但内部可能没有活细胞，这被称为临床治愈（CR）。对于不同时期的患者，MRD检测被用来评估是否可以停用靶向药物。为了评估停药，必须满足三个标准：

1、CT或PET扫描显示达到CR；

2、MRD检测结果为阴性；

3、肿瘤标志物必须为阴性。

这三个标准缺一不可。在监测过程中，如果每三个月检测一次，发现这三个指标都持续良好，那么患者可以考虑停用靶向药物。反之，如果任何一项指标未达标，则需要重新开始靶向药物治疗。在一项研究中，参与者共有60名，通过持续监测，发现有14名患者在保持三个指标均合格的情况下，成功停药达20个月之久，这一时间段相当可观。更重要的是，当这些患者在后续出现问题后重新开始靶向药物治疗时，其有效率依然高达96%。这意味着，曾经有效的患者在重新用药后，大概率还能获得良好的治疗效果，这一发现给患者带来了很大的定心，延长了患者的生存时间。

我觉得这个研究非常的有意义，但是在实践过程当中还会有一些困难：

1、检测微小病灶（MRD）的费用不便宜，而且涉及到每三个月检测一次。基因检测的报销费用普通的家庭挺难承受的，除非有商保，可能覆盖掉一部分的费用，减轻一部分的压力。

2、患者的就诊意识。有的患者自我意识非常强，他觉得医生让自己三个月随访一次，但是自己状态良好。根据自己的主观，尤其是到了病情后期，比如患病5-10年，可能不一定会按时随访。但是如果下次随访的时候肿瘤爆发，就失去了治疗先机。如果再去用靶向药，显然不可能达到96%的疗效。所以我觉得MRD检测这个研究方向很好，而且给未来带来了很多的可能性。但是依然有非常多的注意事项以及监管规范需要注意，让患者和医务人员共同遵守。