大多数结直肠癌患者不能从免疫治疗中获得持久的临床益处，这强调了替代免疫抑制机制的存在。

2025年2月4日，华东师范大学卢伟强、刘明耀共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的研究论文，该研究表明乳酸受体HCAR1驱动结肠直肠癌中免疫抑制性PMN-MDSCs的募集。该研究发现乳酸受体HCAR1信号通路的激活诱导结直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，导致免疫抑制CCR2⁺多形核髓源抑制细胞(PMN-MDSCs)募集到肿瘤微环境中。

在患有结肠直肠肿瘤的小鼠中切除Hcar1显著降低了肿瘤浸润性CCR2⁺ PMN-MDSCs的丰度，增强了CD8⁺ T细胞的活化，从而降低了肿瘤负荷。在结直肠癌和其他癌症患者的肿瘤标本中检测到免疫抑制CCR2⁺ PMN-MDSCs。FDA批准的药物利血平抑制了乳酸介导的HCAR1激活，损害了CCR2⁺ PMN-MDSCs的募集，增强了CD8⁺ T细胞依赖性抗肿瘤免疫，并使结直肠肿瘤小鼠中对程序性细胞死亡蛋白1抗体治疗具有免疫治疗抗性的肿瘤变得敏感。总之，研究人员将HCAR1驱动的CCR2⁺ PMN-MDSCs募集描述为一种免疫抑制机制。

结肠直肠癌是全球癌症相关死亡率的第二大原因，通常对当前的免疫检查点疗法具有耐药性。有效免疫疗法的主要障碍之一是肿瘤微环境的免疫抑制性质。MDSCs是肿瘤微环境的主要成分，是病理激活的中性粒细胞和单核细胞，具有强大的免疫抑制活性。通过精氨酸酶1 (ARG1)的上调消耗必需代谢物，如精氨酸，以及产生活性氧(ROS)和过氧亚硝酸盐，是MDSCs抑制T细胞活性的两个关键机制。PMN MDSCs和单核细胞MDSCs (M-MDSCs)是人类和小鼠MDS cs的主要亚群。PMN-MDSCs是最丰富的亚群，能有效抑制肿瘤内T细胞的增殖、活化和效应功能。

在多种癌症类型(包括结直肠癌)中，PMN-骨髓间充质干细胞肿瘤浸润增加与患者预后不良和对免疫治疗反应不佳相关。此外，乳酸盐作为细胞外信号分子激活膜受体HCAR1。乳酸诱导的HCAR1信号激活通过调节参与乳酸转运和代谢的基因表达促进肿瘤生长。

HCAR1在结直肠癌中限制CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫（图源自Nature Immunology ）

该研究提供了证据，表明HCAR1信号通过募集免疫抑制CCR2⁺ PMN-MDSCs亚群来抑制结直肠癌中CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。阻断HCAR1信号传导减少了CCR2⁺ PMN-MDSCs的募集，引发了CD8+ T细胞免疫，并克服了结肠直肠肿瘤小鼠对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体治疗的耐药性。这些观察确定了HCAR1驱动的CCR2⁺ PMN-MDSCs的募集是一种免疫抑制机制，可用于改善免疫治疗的结果。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5