白细胞介素(IL)-18主要通过胱天蛋白酶-1裂解产生的18-kDa成熟形式发挥作用。然而，IL-18也可以被其他蛋白酶加工，导致产生具有较少被识别功能的不同片段。

2025年1月31日，中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋及上海交通大学刘辰莹共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth”的研究论文，该研究表明caspase-3裂解产生的短IL-18动员NK细胞抑制肿瘤生长。

该研究发现，在癌细胞中，IL-18的胱天蛋白酶-3裂解产生15kDa形式的IL-18，称为短IL-18。与成熟的IL-18不同，短的IL-18不分泌，并且不结合IL-18Rα；相反，它易位到细胞核中，通过CDK8促进Ser⁷²⁷处STAT1磷酸化，并增强ISG15的表达和分泌。癌细胞中的这种信号级联通过增加细胞毒性来动员自然杀伤细胞，以消除小鼠中的各种同系肿瘤和结肠炎相关的结肠直肠癌。此外，细胞核中富含短IL-18的结直肠癌患者预后更好。这项工作强调了由短IL-18驱动的独特的抗肿瘤途径。

翻译后，IL-18最初是一种无活性的前体(IL-18前体),通过含有胱天蛋白酶-1的胞质多蛋白复合物(称为炎症小体)进行加工。裂解的IL-18，即成熟的IL-18，随后通过细胞膜上gasdermin D形成的微孔分泌。成熟的IL-18然后结合IL-18Rα(由Il18r1编码)，IL-18Rα是组成功能性IL-18受体(IL-18R)异二聚体的两个亚单位之一。这种结合刺激自然杀伤细胞(NK)和T细胞的抗肿瘤反应。然而，诱饵分子IL-18结合蛋白(IL-18BP)负调节成熟IL-18的功能。值得注意的是，成熟IL-18的“诱饵抵抗”形式已被发现，并具有抗肿瘤作用。

值得注意的是，除了由胱天蛋白酶-1或胱天蛋白酶-4/5裂解产生的成熟IL-18之外，IL-18前体可以被不同的蛋白酶裂解成各种片段。例如，Fas以不依赖半胱天冬酶-1但依赖半胱天冬酶-8的方式介导IL-18前体的加工，而蛋白酶-3在V46处裂解它并且chymase 在F56和F151处切割前IL-18。早期的工作表明胱天蛋白酶-3可以将IL-18前体切割成大约15 kDa的片段;然而，这个短的IL-18片段的潜在功能还不清楚。

成熟IL-18和短IL-18抗肿瘤作用机制的模型示意图（图源自Nature Immunology ）

在这里，研究人员表明癌细胞中由胱天蛋白酶-3裂解产生的短IL-18移位到细胞核中，选择性地影响STAT1活性，从而动员NK细胞抑制肿瘤生长。这些数据表明，加强短期IL-18可能是一种控制癌症的治疗策略。因此，开发利用短IL-18抗肿瘤特性的治疗策略，特别是通过创新的递送方法如脂质纳米粒，结合现有疗法，有望改善癌症治疗。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-02074-7