罕见病通常指发病率很低的一类疾病，多数具有遗传性，是人类医学面临的最大挑战之一。近年来，尽管诊断技术和研究手段有所提升，许多罕见病患者仍未获得明确的遗传诊断。研究表明，重新分析现有基因组数据有助于获得新诊断结果，但因时间、专业知识和成本等问题未能常规开展。

2017年，欧盟构建了24个欧洲参考网络（ERNs），其整合了罕见病领域专业力量，以改善罕见病患者的医疗护理。罕见病联盟（Solve-RD）是一个跨欧洲的组学合作项目，通过整合ERNs的临床医生、患者组织、基因组数据资源、遗传检测服务以及各领域专家的知识等多方力量，对现有外显子/基因组数据进行系统整理和重新分析，旨在为那些未得到诊断的罕见病家庭提供帮助。

近日，Solve-RD联盟研究团队对来自6,004个家庭的6,447名未确诊罕见病患者进行系统再分析，成功为8.4%患者提供了基因诊断，并通过一个特设的两级专家审查框架，额外诊断出4.1%患者，总体诊断率达12.6%。在552个鉴定的致病变异中，84.1%为单核苷酸变异（SNV）或短插入/缺失（InDels），涉及新发现的致病基因、ClinVar中的新分类的基因或Solve-RD中经专家共识重新分类的基因；其余15.9%致病变异则通过生物信息学分析确定。总之，Solve-RD资源面向全球罕见病研究开放，支持表型、变异、基因查询以及全基因研究；其构建的基础设施和协作网络，为未来国际相关工作提供了参考范例。

为实现罕见病的精准基因诊断，来自欧洲37个专家中心的临床和分子科学家合作收集了 10,276个基因组数据集，以及10,039个个体的表型和家系信息，构建了Solve-RD。经质量控制，最终保留了9,874个数据集，这些数据涉及6,449名罕见病患者及其3,196名亲属，共计来自6,004个不同家庭；疾病类别包括罕见神经系统疾病（RND）、智力残疾和其他神经发育障碍（ITHACA和SpainUDP）等。

图1：Solve-RD分析和解释框架以及资源概述

接下来，研究团队基于再分析流程（RD-REAL）及两级专家审查框架（数据专家和临床专家级别），重新分析了上述所有数据集的广泛基因组变异，包括SNV、InDel等；并为4个ERNs分别生成了一个疾病基因列表。结果显示，系统性再分析产生了506例遗传诊断，由能够解释相应表型的（可能的）致病变异确定，占先证者的8.4%。

通过对SNV/InDel进行再分析，在419名先证者中发现了461个（可能）致病性变异，约占84.1%，包括具有显性、隐性效应的杂合和纯合变异，以及半合子变异。特别地，461个变异中有41个（占9.1%）为新发变异。研究团队还利用多套分析工具，对包括非典型剪接、线粒体DNA、拷贝数、结构变异等在内的多种变异进行了识别和注释。这些额外分析在88个变异中帮助87个（占15.9%）罕见病家庭得到诊断，其中拷贝数变异在44名先证者中较为常见。

除系统再分析外，通过特设的两级专家审查框架，研究团队额外发现了249例诊断（占4.1%），其中197例（占79%）的致病变异为SNV。深入分析显示，这些SNVs中114例可被系统再分析识别出来。除已确定的致病变异，研究团队还在已知疾病基因中发现378个未确认的变异（涉及333名个体），由于无法解释表型或致病性难以确定，其未被确认为致病性。

图2：用于罕见病基因诊断的基因组数据集的系统再分析

研究团队对Solve-RD的四个ERNs分别进行系统再分析，评估了多个ERN基因列表中的新发突变，为三名患者提供了额外的诊断，避免了潜在的诊断错误。其中，一个小头畸形女孩被重新诊断为Rubinstein-Taybi综合征；另一个有严重神经发育延迟的男孩被诊断为Baker-Gordon综合征。这些病例的原始基因分析未能检测出导致这些疾病的变异。

在来自6004个家庭的41个不相关先证者中，研究团队还发现了 21 个（可能）致病性复发变异，这变异发生在18个基因中，其中3个基因（SPG7 、KCNA2和SPAST）携带两种不同的复发变异。

最后，研究团队对该系列诊断的临床可操作性进行分析，仅考虑已获批准的药物或（预防性）干预措施。结果显示，即使不考虑生育选择和对家庭成员的监测，73名确诊患者（占14.4%）仍具有潜在可操作基因变异，可能从治疗或其他措施中获益。

综上，该研究报告了对Solve-RD从欧洲各地招募的6,004个未确诊罕见病家庭数据进行系统再分析的结果，总体诊断率达12.6%；整个数据集可作为全球罕见病研究资源使用，有助于发现新的疾病基因或位点，探索新的疾病机制和病因。

目前，基于Solve-RD数据集已启动多项基因型-表型和/或机制研究；Solve-RD中开发的工具和基础设施已被采用作为Solve-RD RDMM-Europe项目内未诊断罕见病病例再分析的核心框架，该项目旨在扩展到所有24个ERN。

参考文献：

Laurie, S., Steyaert, W., de Boer, E. et al. Genomic reanalysis of a pan-European rare-disease resource yields new diagnoses. Nat Med (2025).

https://doi.org/10.1038/s41591-024-03420-w