受伤子宫内膜（尤其是功能层）的再生，对于预防子宫不孕症至关重要。目前，临床使用的透明质酸钠水凝胶注射液受到流动性相对较低、滞留时间短、生物活性成分不足的限制，需要开发一种新型促愈合水凝胶。乳酸菌提供一种生物活性成分调控微环境，可以促进功能层的再生。

2025年1月17日，中山大学袁媛、黄榕康和海军军医大学Ma Binghua共同通讯在ACS Nano在线发表题为“Lactobacillus-Loaded Easily Injectable Hydrogel Promotes Endometrial Repair via Long-Term Retention and Microenvironment Modulation”的研究论文。该研究设计了一种负载乳酸菌的多功能聚（N-异丙烯酰胺）接枝细菌纤维素（BC-g-PN@L）水凝胶，具有优异的注射性和原位稳定性。

在25°C（室温）下，只需7.90kPa的低注射压力即可实现均匀分布。在37°C（体温）下，BC-g-PN@L水凝胶形成一个强大的三维纳米网络，为乳酸菌提供空间和物质交换通道，以维持其活力和生物活性。在聚（N-异丙基丙烯酰胺）侧链中的疏水异丙基和刚性细菌纤维素底物的增强下，BC-g-PN@L水凝胶在子宫腔中表现出延长保留特性，持续超过21天。这些特性赋予BC-g-PN@L水凝胶在子宫内膜损伤大鼠模型中多功能的促愈合能力和微环境调节能力，以促进受损子宫内膜的组织和功能修复。

子宫内膜是胚胎植入的重要组成部分，通常分为功能层和基底层，功能层在成功怀孕过程中起着不可或缺的作用。然而，子宫炎性疾病或外科手术（如流产、宫内节育器放置和宫腔镜手术）引起的子宫内膜损伤，通常会导致功能层的次优再生，最终导致胚胎植入失败。这些疾病被称为子宫不孕症，在不孕妇女中的患病率约为15-20%。因此，与一般上皮组织的修复相比，子宫内膜损伤的修复主要集中在功能层的再生上。

宫内注射透明质酸钠（HA）水凝胶以形成物理屏障是子宫内膜损伤的常用治疗方法。然而，由于交联聚合物网络的流动性相对较低， HA水凝胶不仅施加高注射压力，增加了注射过程的难度，还容易在子宫腔内分布不均匀，难以覆盖受损最严重的部分（子宫内膜最深的凹槽）。此外，交联聚合物网络可能会因子宫腔内的潮湿环境而不稳定。这种原位不稳定通常会导致保留期少于7天，无法覆盖子宫内膜修复的时间跨度（正常月经周期中增殖阶段的最长持续时间为21天）。高流动性通常需要水凝胶具有相对灵活的结构，反过来又会对原位稳定性产生负面影响。换句话说，流动性和原位稳定性不平衡的HA水凝胶很难提供有效的屏障功能。HA水凝胶缺乏足够的生物活性成分来促进功能层的再生，从而导致子宫内膜损伤修复效果较差。因此，设计理想的生物材料有效修复子宫内膜损伤具有重要的科学和临床价值。

图1 BC-g-PN@L 水凝胶促进子宫内膜损伤的修复（摘自ACS Nano ）

得益于乳酸菌优异的组织微环境调节作用，已将其应用于水凝胶中促进组织损伤的修复。具体来说，乳酸菌可以产生乳酸、过氧化氢和乳黄素以减少炎症和纤维化，调节巨噬细胞极化，在阴道、皮肤和肠道的修复中具有广阔的应用前景。然而，由于对益生菌的活力和生物活性要求很高，理想的乳酸菌水凝胶载体应精确结合出色的流动性和原位稳定性，从而实现益生菌在子宫腔内的均匀分布和长期保留。此外，理想的水凝胶载体应具有松散多孔的网络，为益生菌提供负载空间和物质交换通道。因此，将益生菌负载到单个水凝胶中，并整合高流动性、长期保留和有效性，以应用于子宫内膜损伤修复至关重要，仍面临巨大挑战。

该研究合成了一类聚（N-异丙基丙烯酰胺）接枝细菌纤维素（BC-g-PN）聚合物刷，用于负载乳酸菌，制备具有优异流动性、出色原位稳定性和组织微环境调节效应的多功能热响应（BC-g-PN@L）水凝胶。得益于聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PN）侧链的热响应特性，BC-g-PN@L水凝胶可以在可注射流动性和原位稳定性之间实现动态平衡。当温度为25°C（室温）时，BC-g-PN@L水凝胶的注射压力（7.90kPa）明显低于HA水凝胶（70.70kPa），有利于在子宫腔内实现均匀分布。更重要的是，BC-g-PN聚合物刷可以通过37°C（体温）下的热相变行为构建更坚固的三维（3D）纳米网络，从而起到稳定的物理屏障作用。纳米网络还具有相互连接的孔隙，为乳酸菌提供空间和物质交换通道。更重要的是，由于PN侧链中的疏水异丙基与刚性BC基材之间的协同作用，BC-g-PN@L水凝胶在潮湿环境中表现出长期保留（超过21天）。基于BC-g-PN@L水凝胶的柔韧性和原位稳定性，乳酸菌也可以在子宫腔中实现高效递送和长期保留，以调节微环境（如M1巨噬细胞极化为M2巨噬细胞）。因此，BC-g-PN@L水凝胶在子宫内膜损伤大鼠模型中表现出优异的促愈合能力，是用于子宫内膜损伤修复的优质材料。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c13593