背景

硬膜外镇痛广泛应用于分娩镇痛。在硬膜外分娩镇痛中，通常在硬膜外导管置入时给予首次负荷剂量的药物，以迅速有效地缓解疼痛。负荷剂量是一个相对较大的初始给药量，以快速达到理想的镇痛效果。给予负荷剂量有助于在过渡到持续输注或其他分娩方式之前建立缓解疼痛的基线水平。负荷剂量是镇痛方案的重要组成部分，通常为手动给药。然而，手动推注给药取决于操作者，并且受到许多因素的影响，比如疲劳，操作者力量及个人习惯等。操作者的疲劳可能会降低给药的准确性和可靠性。与自动化或控制系统给药相比，人工推注给药的精确度较低，且有较高的风险，这可能会影响患者的安全和治疗效果。此外，个性化的习惯或力量可能导致推注压力不一致，从而引起潜在的无效治疗或不良反应。虽然手动给药仍然被广泛使用，但其局限性突显了对更规范和可靠的给药方法的迫切需要。

程序化间歇硬膜外推注(PIEB)于2006年引入用于分娩镇痛的维持。与持续硬膜外输注相比，PIEB不仅可以更好地将局麻药液扩散到硬膜外腔，减少麻醉药用量，减少运动阻滞，提高镇痛质量，减少麻醉医生的干预，而且在产科和新生儿结局方面也没有显著差异。因此，PIEB已经成为我院维持分娩镇痛的常规方法。先前的研究发现：PIEB不仅可以达到满意的镇痛效果，而且可以减轻操作技术中个体差异的影响。鉴于PIEB在自动推注过程中具备升高压力的能力，本文探讨了其在硬膜外分娩镇痛启动中的应用。假设PIEB泵提供的负荷剂量的镇痛效果不劣于手动达到的镇痛效果。研究的目的是比较PIEB泵注与手动推注负荷剂量的有效性。

方法

这是一项随机、单盲、非劣效性试验。共纳入了164名符合以下纳入标准的女性：ASAⅡ级、年龄20~40岁、单胎、孕37~42周、宫口扩张＜5cm，并且在要求硬膜外分娩镇痛时数字评分法(NRS)>5分(0 =无疼痛; 10 =最难以想象的疼痛)。排除标准包括椎管内分娩镇痛禁忌证、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿异常、体重指数>35kg/m2或硬膜外镇痛前4 h内使用阿片类药物或镇静剂。

硬膜外导管置入

受试者入室后置入18-G静脉导管开放静脉通道，并在开始镇痛前给予乳酸林格氏液。采用标准化生命体征监测，包括心电图和无创血压、脉搏血氧饱和度和胎心率测量。用1：1的分配比例对受试者进行随机分配。椎管内镇痛开始时，产妇取右侧卧位，在L2 ~ L3间隙使用超声来精确地识别穿刺间隙以及阻力消失技术来定位硬膜外腔，然后将硬膜外导管插入硬膜外腔4 cm。随后，给予1.5%利多卡因和15μg肾上腺素(3mL)的试验剂量。然后让产妇重新调整为子宫左侧卧位。

分娩镇痛的启动与维持

注射试验剂量3分钟后，手动组给予0.1%罗哌卡因复合0.3μg/mL舒芬太尼12 mL，每分钟给药6 mL，持续2 min。泵注组采用PIEB泵，初始剂量为12 mL，输注时间为2min，输注速度为360 mL/h。泵设置为每45 min给药10 mL，从负荷剂量后1h开始。将镇痛开始定为注射负荷剂量的时间，除了接受程控镇痛外，所有参与者还配备了患者自控硬膜外镇痛（PCEA），PCEA或PIEB/PCEA推注之间的锁定间隔为10分钟，单次推注8 ml。受试者在注射负荷剂量30 min之后才能使用PCEA。

给予负荷剂量后，在最初的20 min内每隔2分钟以及在随后的30 min记录NRS、冷感觉阻滞程度和运动强度。运动强度采用改良Bromage评分进行评估，0、1、2、3分分别表示无损伤，不能抬高伸直的腿但能移动膝盖和脚，不能抬高伸直的腿和屈膝但能移动脚，不能屈踝、脚或膝盖(完全阻滞)。将运动阻滞定义为改良Bromage量表评分≥1。冷感觉阻滞水平是沿双侧锁骨中线从尾侧至头侧进行评估的，上感觉阻滞水平是由产妇第一次感受到寒冷的点决定。对于下肢，通过刺激特定的位置来评估麻醉平面，包括锁骨中线处的腹股沟折痕(L1)，大腿前内侧(L2)，膝关节上方的股骨内侧髁(L3)，内踝(L4)，大脚趾和第二脚趾之间的背蹼(L5)，跟骨外侧(S1)和腘窝中点(S2)。躯干部位的皮肤解剖水平在锁骨中线处进行评估，包括左右两侧。

在最初的20分钟内每2分钟进行一次无创血压测量，随后每隔30分钟进行一次无创血压测量。持续监测包括母亲心率、脉搏血氧饱和度和胎儿心率评估。产妇低血压和胎儿心动过缓的情况会被记录并给予适当处理。将产妇低血压定义为收缩压<90 mmHg或<基础值的80%。胎儿心动过缓定义为心率<110 bpm并持续>10 min。如果分娩发生在硬膜外置管1h内，病例则被排除。观察时间为硬膜外镇痛开始后6 h或至产妇宫口开全为止。与镇痛药物使用有关的信息会从镇痛泵中系统地收集。

镇痛不足

在本次研究中，镇痛不充分被定义为NRS>3，或者参与者要求额外的药物治疗。在负荷剂量给药30 min后感知镇痛不足的情况下，鼓励受试者自己给予一次PCEA推注量。如果受试者在20 min内经历了两次PCEA后疼痛或单侧阻滞持续存在，则手动推注0.2%罗哌卡因5 mL，必要时间隔10 min后追加5 mL。在没有观察到镇痛效果改善的情况下，更换硬膜外导管，并将此病例排除。

结果评估

主要结局指标为两组受试者在首次硬膜外推注给药后20 min获得充分镇痛的占比。镇痛充分定义为连续2次宫缩时NRS≤3，且未要求追加镇痛药物。图1详细说明了数据收集的时间。次要结局指标包括达到充分镇痛的时间、罗哌卡因用量、要求PCEA的次数、20 min内双侧骶管阻滞(S2)、爆发痛的发生率、最高阻滞平面≥T6和不良反应（低血压、恶心/呕吐、瘙痒、寒战和胎儿心动过缓）。

Figure 1. Schematic of epidural dosing and NRS data collection. NRS, numeric rating score

结果

正如图2所示，2023年7月至2023年10月间收集了184名患者，共164例患者被评估为合格(17例患者不符合纳入标准，4例患者拒绝参加)，按1：1比例随机分配到手动组或泵注组。收集了164例患者的数据进行分析，两组在人口统计学或基线特征方面没有观察到临床相关的差异（表1）

Figure 2.  Flow chart showing study participant recruitment.

主要结局指标

给予负荷剂量后20 min，手动组和泵注组产妇镇痛充分的比例分别75.61%和76.83%（表2）。该差异的单侧90%可信区间的下限为－9%，高于预定的劣效性界限－10% (P=0.05)，表明就充分镇痛而言，泵注与手动注射相比具有非劣效性。

次要结局指标

除了2分钟时的NRS之外，各组之间的NRS具有可比性，如图3所示(手动组为7(IQR:5-8)vs泵注组为8(IQR:6-9))。图4显示了给予负荷剂量后达到充分镇痛所需时间的Kaplan-Meier曲线。两组达到充分镇痛的中位时间相似（表2）。

其他次要结果，包括罗哌卡因用量的中位数，硬膜外镇痛时间的中位数，要求PCEA的发生率，PCEA给药次数的中位数，20 min双侧S2阻滞百分比、爆发痛发生率、20 min最高阻滞平面≥T6百分比和不良反应包括低血压、恶心/呕吐、瘙痒、寒战和胎儿心动过缓，在各组之间相似(表2)。此外，两组之间的产科和新生儿结局无显著差异(表2)。

Figure 3.NRS over the first 30 min following the initiation of neuraxial labor analgesia. NRS, numeric rating score. Data are median (interquartile range). The NRS did not differ between the groups, except at 2 min (P=0.04). N is the number of patients in labor at each time measurement. Manual group (▪); pump group (•); *P=0.04.

Figure 4.Kaplan–Meier curves for time to achieving adequate analgesia

讨论

我们的研究表明，在硬膜外镇痛开始后的20分钟内，通过PIEB泵给予负荷剂量可以提供与手动注射相当的非劣效镇痛。虽然手动注射在最初2分钟时产生了优越的镇痛效果，但这种优势并没有随着时间的推移而持续下去，在此之后的镇痛效果也没有明显的差异。此外，PIEB泵注负荷剂量提供了一种免于手动操作的方法，减轻了由于个体操作差异对镇痛效果的影响。

负荷量给药已成为迅速实现有效疼痛缓解的关键策略，特别是在分娩的初始阶段。这强调了需要相对大剂量的镇痛药来实现快速和显著的疼痛缓解。在引入PIEB泵之前，维持镇痛主要依靠持续硬膜外输注(CEI)泵。然而，CEI泵的一次性大剂量给药能力有限。在以往的研究中，PIEB仅用于镇痛的维持。在一些中心，使用PIEB泵进行负荷剂量的给药，也产生了良好的镇痛效果。然而，目前尚未有研究评估泵入负荷剂量与手动控制给药之间的差异，因此，实施了这项研究。此外，本文发现使用PIEB泵产生的镇痛效果不逊于手动给药，彰显了这种给药方法的可靠性和有效性 。

观察到手动注射最初在2分钟时提供了更好的镇痛效果，但随着时间的推移，这种优势逐渐减弱；随后，镇痛效果无明显差异。这种观察可能由于手动注射时施加的压力高于泵注给药时施加的压力。先前的研究表明，较高的推注压力可以促进局部麻醉药分布和增强疼痛缓解，潜在地导致了本次研究中手动注射的初始优越性。本研究还强调，与泵注给药相比，手动推注给药是取决于操作者的，并受各种因素的影响。由于目前产房的高工作量，麻醉医生的工作时间长，疲劳等因素，更容易出现差异。泵注给药的优势在于减少了麻醉医生的工作量和工作强度，同时还提供了更稳定的给药速率和镇痛效果。

以往的研究采用不同剂量的手动注射给药方式进行负荷剂量；然而，手动注射是间断进行的，而不是单次、连续给药。在本次研究中，手动注射与以前的研究保持一致，每分钟给药6毫升，超过2分钟。然而，相比之下，本研究中的泵注法需要同时给药12 mL。给予大剂量可能导致麻醉水平面升高，从而致使母体副作用和胎儿不良结局的增加。然而，本次研究表明，与手动组使用的方法相比，泵注组使用的方法既没有引起麻醉水平面升高，也没有增加产妇的副作用或导致不利的胎儿结局。两组罗哌卡因用量、PCEA按压次数、爆发痛发生率比较差异均无统计学意义。同样有研究报道，在5~20 mL范围内，改变罗哌卡因的给药体积并没有导致不良反应发生率的增加，这与本研究结果一致。

本次研究有一定的局限性。首先，最初设计为单盲研究，镇痛泵运行的声音使这一过程易使人察觉。其次，在寻求硬膜外分娩镇痛时，只纳入了产程早期宫颈扩张<5cm的初产妇，因此，这些结果可能无法适用于其他情况，包括经产妇或宫颈扩张较大的产妇。第三，泵注负荷量的剂量的选择与手动给药的剂量一致，因为以前没有对这样的剂量进行过研究，往后有机会可以对不同负荷剂量的效果进行随访比较。最后，该泵的输送速度为360 mL/h，并不是所有市售的泵都能达到这个高速率，这可能限制了结果在不同临床环境中的可推广性。

综上所述，研究结果表明，通过PIEB泵给予负荷剂量可以提供非劣效的镇痛效果，并且在开始硬膜外镇痛的最初20分钟内与手动注射相当。此外，该方法包括一种免于手动操作的方法，可以减少个人操作差异对镇痛效果的影响。还需要进一步的研究来确定启动PIEB治疗的最佳剂量。

产麻新谭·点评

研究背景指出，通常情况下，分娩镇痛的给药模式是先手动推注负荷剂量的镇痛药物，使硬膜外镇痛快速起效，随后接镇痛泵，镇痛维持期间由镇痛泵持续给药。然而，尚未有PIEB泵给予负荷剂量的研究。本研究旨在比较PIEB泵注与手动推注负荷剂量的有效性与差异性。

硬膜外镇痛中，手动推注负荷剂量是临床上普遍采取的一种方法，能够快速达到理想的镇痛效果。然而，手动推注给药取决于操作者，并且受到许多因素的影响，比如疲劳，操作者力量及个人习惯。操作者的疲劳就可能会降低给药的准确性和可靠性。而在以往的研究中，与连续性硬膜外麻醉相比，PIEB不仅可以达到满意的镇痛效果，而且可以减轻操作技术中个体差异的影响，因此，探究PIEB泵用于给予负荷剂量的有效性在临床上有重要意义。此外，PIEB泵给予负荷剂量是否会增加患者的不良反应，增加麻醉药物使用量尚不知晓，基于这些原因，该研究又设定了相关次要观察指标，旨在比较两种方法的差异性以及PIEB泵给予负荷剂量的可行性。

研究结果表明，手动注射负荷剂量在最初2分钟时提供了更好的镇痛效果，但随着时间的推移，这种优势逐渐减弱，随后两组镇痛效果无明显差异，这可能是由于手动注射时施加的压力高于泵注给药时施加的压力。此外，泵注组使用的方法既没有引起麻醉水平面升高，也没有增加产妇的副作用或导致不利的胎儿结局。两组罗哌卡因用量、PCEA按压次数、爆发痛发生率比较差异均无统计学意义。该研究证实了使用PIEB泵给予负荷剂量的可行性，具有重要的临床意义。然而，先前没有对泵注负荷剂量进行过研究，该研究中泵注负荷药物的剂量并不一定是最佳剂量，还需要进一步的临床研究来探讨泵注负荷药物的最佳剂量。

这项研究在该领域中率先打破传统思维的局限，证实了PIEB泵注射负荷剂量作为一种免于手动操作（hand free）的方式，能够有效减少个体操作差异对镇痛效果的影响，从而提高镇痛的稳定性和一致性。这种方法不仅为产妇提供了更可靠的镇痛体验，还减少了对操作技术的依赖，有助于优化临床实践，提升硬膜外镇痛的整体效果和效率，同时减轻麻醉医生的工作负荷和减少操作疲劳。然而由于研究的局限性，该结论并不适用于所有的产妇，泵注给药的最佳剂量、市场上不同镇痛泵的效果是否一致尚不知晓，这也为后续研究开辟了新的方向。

参考文献

Lu Y, Zhang Y, Zheng Y, Song Y, Zang Y, Liu Z, Xu Z. Programmed Intermittent Epidural Bolus vs Manual Epidural Bolus for Labor Analgesia Initiation: A Randomized Non-Inferiority Trial. Drug Des Devel Ther. 2024 Nov 7;18:5063-5072. doi: 10.2147/DDDT.S488920. PMID: 39529842; PMCID: PMC11552411.