背景

肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种高度致命且尚无法治愈的心血管疾病，其病理机制始于内皮功能障碍，并继发于血管炎症和阻塞性肺动脉血管重塑。这种疾病会导致肺动脉压力显著升高，进而引发右心衰竭，严重影响患者的生活质量和生存率。目前，尽管对PAH的发病机制已有一定的认识，但仍然缺乏有效的治愈方法，这主要是因为对其复杂的分子机制了解有限。

先前研究表明，在肺动脉高压的发病过程中，2型骨形态发生蛋白受体（Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2, BMPR2）信号通路的功能障碍发挥了重要作用。BMPR2信号通路的缺陷会导致内皮细胞的异常活动，进一步诱导炎症反应，并加剧血管结构的病理性改变。然而，BMPR2缺陷如何具体介导炎症反应的分子机制尚未完全阐明。已有研究提示BMPR2的缺乏可能通过促进NLRP3（NOD样受体家族蛋白3）炎症小体的激活及其下游通路引发内皮细胞焦亡（pyroptosis）。焦亡是一种程序性细胞死亡形式，与炎症密切相关，在PAH的病理进程中可能起关键作用。因此，本研究旨在通过探索BMPR2缺乏与NLRP3/GSDME（气孔素E）通路的关系，揭示BMPR2缺陷介导炎症及焦亡的机制，为肺动脉高压的治疗提供新的思路。

方法与结果

本研究采用PAH动物模型，通过敲除NLRP3或短发夹RNA（short hairpin RNA, shRNA）干扰GSDME，观察其对PAH进展的影响。此外，研究还在动物和细胞模型中分别验证了BMPR2缺乏及其通过BMP9（骨形态发生蛋白9）或FK506恢复后的功能变化对焦亡的调控作用。

结果显示，NLRP3敲除或GSDME的RNA干扰显著减轻了动物模型中内皮细胞的焦亡水平，同时改善了血管重塑、内皮屏障完整性和右心室收缩压升高等病理性变化。这表明NLRP3/GSDME介导的焦亡在PAH的病理进程中具有重要作用。进一步研究发现，阻断BMPR2信号可显著诱导肺动脉内皮细胞中NLRP3的表达上调，并伴随炎性因子IL‐1β（白介素‐1β）的释放，而这种效应可通过恢复BMPR2信号（如应用BMP9或FK506）得以逆转。这些结果提示BMPR2信号通路的缺陷是诱导焦亡发生的重要因素。

此外，研究在两个独立的动物模型中证实，BMPR2缺陷能够通过激活NLRP3促使GSDME介导的焦亡反应发生。焦亡反应的发生进一步加剧了肺动脉内皮的损伤和功能障碍，导致血管炎症和重塑，最终推动PAH的病理进展。然而，当通过BMP9或FK506激活BMPR2信号时，这些病理性表型显著缓解，说明BMPR2信号具有重要的保护作用。

结论

本研究系统地揭示了BMPR2信号缺陷通过NLRP3/GSDME介导的焦亡通路加重肺动脉高压的分子机制。具体而言，BMPR2信号的丧失会导致NLRP3的上调和炎症小体的激活，进而通过GSDME诱导内皮细胞的焦亡。这种焦亡过程进一步加剧了内皮细胞功能障碍、血管炎症和病理性重塑，从而推动PAH的进展。通过BMP9或FK506恢复BMPR2信号可以有效抑制上述病理过程，表明BMPR2信号通路可能成为治疗PAH的潜在靶点。

这些发现不仅为理解PAH的炎症机制提供了新的分子依据，还为开发基于BMPR2信号调控的新型治疗策略指明了方向。未来研究可以进一步探索如何精准调控BMPR2信号及其下游效应，以实现更有效的PAH干预和治疗。

原始出处：

Tian XT, Peng ZY, Wu YS, Cao YY, Li XC, Li Y, Tang SY, Chen AF, Li XH. Loss of Type 2 Bone Morphogenetic Protein Receptor Activates NOD-Like Receptor Family Protein 3/Gasdermin E-Mediated Pyroptosis in Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Heart Assoc. 2025 Jan 23:e034726. doi: 10.1161/JAHA.124.034726. Epub ahead of print. PMID: 39846318.