前言

人工智能（AI）在药物开发领域的应用，已经展现出深刻的影响。AI有可能加速和改善生物医学的几乎所有方面——从靶点发现、药物合成和药物设计，到生物标志物识别、试验设计和患者招募。今天的算法可以大规模分析和处理数据，以识别以前未知的关联，生成和测试想法，并帮助确定生物途径和机制。有了足够的训练数据，最强大的AI引擎可以生成新的分子结构，这些结构可以单独或组合使用，有效地治疗疾病。

AI驱动的生物技术公司在近年来吸引了大量投资，ARCH孵化的Xaira Therapeutics在2024年4月筹集了破纪录的10亿美元，用于开发其AI辅助药物设计工具套件。以AI为重点的生物技术公司作为一个整体，在2024年筹集的风险投资将超过除2021年以外的任何一年。

然而，尽管有几种药物正在进行临床试验，但目前还没有一种基于AI的候选药物通过监管机构。第一代AI驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia都面临着挫折。Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成AI项目最近的第二阶段数据很有希望，但缺乏足够的统计细节，无法使AI明显领先于传统方法。治疗症状性脑海绵状血管畸形的REC-994的2期试验数据显示，该药物安全且可耐受，但12个月后疗效有限，Recursion的股价随之下跌。

到目前为止，人工智能对医疗最明显的影响是在诊断成像方面，机器的模式识别能力可以帮助提高乳腺癌的早期检测。美国食品和药物管理局（FDA）批准的大多数AI工具都与成像有关。在药物开发中，AI的应用前景广阔，但也面临着多方面的挑战。

药物发现

在药物发现阶段，人工智能工具正在改变研发模式。但自第一批人工智能药物发现公司出现以来的十年左右，大部分行动都处于早期发现阶段。这个领域的先行者相信，AI可以缩短从早期发现到明确候选药物的时间。从最初的人工智能发现候选药物到首次人体临床试验，所需时间约为传统方法的一半，成本仅为传统方法的80%。这种速度是由于AI能够生成数十种可行的候选药物，并大规模运行多项实验和模拟。

2020年2月，Exscientia公司联合住友制药合作开发的针对强迫症的DSP-1181，在日本启动I期临床试验。该候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。2022年，Insilico Medicine将AlphaFold2（DeepMind公司的人工智能程序）应用于早期药物发现，成功在30天内获得了针对全新靶点CDK20的苗头化合物，CDK20抑制剂有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。

然而，虽然理论上AI可以使研究人员能够更快地进行正确的实验，提高成功率。但到目前为止，机器尚未能够取代实验室测试。

重新利用与组合

AI对癌症治疗的一些最早影响可能是重新利用失败或废弃的药物。2000年左右，卫材开发了LP-100的单药/联用等一系列适应症临床研究，但由于患者分层不足而停止开发。后来，Lantern支付100 万美元的首付款，最高1600万美元的里程碑付款，就从Allarity拿到了LP-100的全球权益。Lantern利用其人工智能平台-药物定位和救援响应算法（RADR）对其进行重新开发。该平台从研究、试验和数据库中收集了数百亿个以肿瘤学为重点的数据点，并使用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。目前，管线已推进到II期临床试验，用于潜在治疗激素难治性前列腺癌。

同样，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被武田终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。

识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。

药物快速从头合成

真正的人工智能是深度学习——这意味着推理和处理多模态数据来创造不存在的东西，并且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个引人注目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有明确训练的情况下，学会了下围棋，足以击败人类专家。

然而，目前AI制药公司管线中的AI生成的生物分子仍然类似于现有的生物分子，经过调整以提高选择性或降低脱靶毒性。Insilico Medicine针对BRCA突变癌症的USP1抑制剂来自该公司的小分子生成AI平台Chemistry。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并不是一个新的靶点。但该抑制剂具有新颖的结构，其临床前研究测试了抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，并在2023年从Exelixis获得了8000万美元投资，目前正处于第一阶段临床测试。

Insilico Medicine临床开发阶段中的另一项药物是QPCTL抑制剂，QPCTL与CD47-SIRPα轴有关，有助于癌症逃避免疫监视。该抑制剂是使用其靶点识别平台PandaOmics设计的。2024年5月，Insilico与中国上海复星医药合作，进入了一项针对淋巴瘤和CD47-SIRPα高度参与的晚期实体瘤1期剂量递增试验。

CDK7作为调控癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是另一个研究得很好的靶点。一些非AI生成的抑制剂正在试验中，Recursion/Exscientia设计了一种结合程度和持续时间受到严格控制的小分子CDK7抑制剂，目前正在对标准护理疗法无效的实体瘤患者进行1/2期临床试验。

临床试验设计和执行

临床试验是药物研发中至关重要的一环，它不仅关乎药物的安全性和有效性，也直接影响到研发成本和进度。通过利用人工智能模型分析临床和多组学数据，可以更精确地识别那些可能对药物有最佳反应的患者。这种精准医疗的方法有助于减少试验所需的患者数量，同时理论上也能提高药物研发的成功率。人工智能可以帮助研究人员发现合适的患者，并确定最佳的临床试验地点，这有助于加快患者招募的速度。这对于那些需要大量患者的临床试验尤为重要。

例如，IBM Watson for oncology已应用于帮助研究人员识别合适的生物标志物，预测患者的反应，以及优化临床试验的设计。DeepMind Health开发的Streams是一个临床智能系统，它能够实时监测患者的健康状况，并在出现潜在问题时提醒医生。在临床试验中，Streams可以帮助研究人员快速识别符合特定试验条件的患者，并监控他们在试验过程中的健康状况。大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。

进化，而非革命

虽然，AI已经渗透到医疗和药物研发的方方面面，但是必须承认，它的力量尚未得到充分证明。它加快了研发的某些方面，但还没有比药物化学家和生物学家更快地提供更好的药物。到目前为止，人工智能对药物研发的影响是渐进的，而不是革命性的。

将人工智能工具整合到传统研发中并不容易，人工智能解开疾病复杂性的能力仍然受到输入数据质量的限制，不准确或不完整的数据可能导致错误的结论或决策。此外，获取大量高质量的医疗数据可能受到隐私法规和医院政策的限制。另一方面，AI模型往往被视为“黑箱”，其决策过程难以解释，这对于需要高度透明度的医疗行业来说是一个重大挑战；研究人员和监管机构需要了解AI模型是如何做出决策的，以确保其可靠性和公正性。目前的监管框架可能还没有完全适应AI技术的快速变化，AI辅助的临床试验设计可能需要新的标准和指南。总之，前途是光明的，道路是曲折的，未来随着技术的进步，人工智能在药物研发中的应用将更加深入。

参考文献：

1.Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer.2024 Dec;5(12):1759-1761.