焦虑障碍是一种全球范围内流行的心理健康问题，其特征是过度和持续的恐惧与忧虑，严重影响日常生活功能。已有研究表明，血脑屏障（BBB）的损伤与焦虑密切相关，但其调控机制仍不清楚。本研究发现，肾上腺髓质素2（ADM2）作为一种新型血管生成因子，可以通过调节杏仁核中的胰岛素样生长因子II（IGF-II）水平和恢复BBB功能，显著减轻小鼠的焦虑样行为。

研究中使用了ADM2敲除（KO）小鼠模型，通过行为测试证实ADM2缺失导致明显的焦虑样行为，例如在高架迷宫测试（EZM和EPM）和明暗箱测试（LDT）中表现为减少的开放区域停留时间。此外，ADM2敲除小鼠的社交互动时间明显减少，但其空间记忆和抑郁样行为未受到显著影响。这表明ADM2的缺失主要影响焦虑相关的行为。

图1：ADM2敲除小鼠在各种行为测试中的表现，包括EZM、EPM、LDT、社交互动和其他记忆与情绪测试

为了揭示机制，研究进行了RNA测序和蛋白分析，发现ADM2敲除小鼠杏仁核中IGF-II的表达水平显著下降。IGF-II是一种在中枢神经系统中具有神经保护作用的多肽，与焦虑和其他心理障碍密切相关。进一步研究显示，ADM2或IGF-II的补充能够恢复敲除小鼠的IGF-II水平，并激活AKT-GSK3β-mTOR信号通路，从而显著减轻焦虑样行为。这一过程主要通过IGF-II与IGF-II受体（IGF-IIR）相互作用实现，而非IGF-I受体（IGF-IR）。

图2：ADM2敲除诱导小鼠杏仁核中IGF-II表达显著下降

研究还揭示了ADM2在维持BBB功能中的重要作用。ADM2敲除小鼠表现出显著的BBB损伤，伴随血管内皮连接蛋白（VE-钙粘蛋白）水平的下降和BBB渗透性的增加。体外实验显示，ADM2联合IGF-II处理能够提高内皮细胞的VE-钙粘蛋白表达，并减少IGF-II的渗漏。此外，通过腺相关病毒（AAV）介导的ADM2过表达实验进一步验证了其在恢复BBB功能和改善焦虑样行为中的作用。

本研究首次系统性地揭示了ADM2通过IGF-II/IGF-IIR信号通路和BBB修复缓解焦虑的分子机制，为焦虑障碍及相关精神疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

原始出处：

Wang D, Yang Z, Wu P, et al. Adrenomedullin 2 attenuates anxiety-like behaviors by increasing IGF-II in amygdala and re-establishing blood–brain barrier. Transl Psychiatry. 2025;15:10. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03229-2