胸苷激酶1 (TK1)是DNA合成中的关键酶，在各种癌症中高度表达。然而，其高表达的机制和对肿瘤代谢的影响仍不清楚。

2025年1月17日，浙江大学吕志民等在Nature Structural & Molecular Biology在线发表题为“ERK–USP9X-coupled regulation of thymidine kinase 1 promotes both its enzyme activity-dependent and its enzyme activity-independent functions for tumor growth”的研究论文，该研究表明ERK–USP9X偶联调节胸苷激酶1促进肿瘤生长的酶活性依赖性和酶活性非依赖性功能。

在这里，研究人员证明了生长因子受体的激活增强了TK1的表达。用表皮生长因子或胰岛素样生长因子1处理诱导ERK1/2与TK1结合，随后TK1 S13/231被ERK1/2磷酸化。这种修饰招募泛素羧基末端水解酶9X去泛素化TK1，防止其蛋白酶体降解。稳定的TK1不仅增强其依赖于酶活性的脱氧胸苷单磷酸生产用于DNA合成，而且通过上调磷酸果糖激酶/果糖二磷酸酶3型的表达，独立于其酶活性促进糖酵解。TK1的这种双重作用驱动人类肝细胞癌细胞的增殖和小鼠肝脏肿瘤的生长。该发现揭示了生长因子通过TK1介导的DNA合成和糖酵解促进肿瘤发展的关键机制，并突出了TK1作为癌症治疗的潜在分子靶点。

真核细胞必须保持适量的脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)，这是DNA复制和修复以及端粒延长的前体。dNTP代谢的中断与基因组不稳定性、线粒体遗传疾病和癌症相关。已知基因组不稳定性有助于诱变过程，自发突变率的增加与致癌性相关。dNTPs通过两条主要途径合成，从头合成和补救途径。胸苷激酶1 (TK1)是脱氧胸苷三磷酸(dTTP)合成补救途径中的关键胞质酶，催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸转移到脱氧胸苷的5’羟基以形成脱氧胸苷单磷酸(dTMP)。

除了在dTMP合成中的作用外，TK1还通过与蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)5相互作用并使其稳定来促进糖酵解，进而甲基化并稳定磷酸果糖激酶/果糖二磷酸酶3型(PFKFB3)用于果糖2，6-二磷酸生产和随后的磷酸果糖激酶1激活。TK1表达以细胞周期依赖的方式受到严格调控。TK1 表达在许多类型的癌症中升高，包括乳腺癌、肺癌、泌尿生殖系统癌、胃肠道癌、膀胱癌和淋巴瘤，与恶性肿瘤行为和不良预后相关。然而，TK1 表达如何在癌细胞中调节，尤其是在生长因子受体激活的条件下，仍不清楚。

ERK–usp9x对TK1的偶联调节促进了其对肿瘤生长的酶活性依赖性和活性依赖性功能

（图源自Nature Structural & Molecular Biology）

在该研究中，研究人员证明了表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)的激活通过ERK1/2介导的TK1 S13/231磷酸化以及随后的泛素羧基末端水解酶9X (USP9X)的募集来增强TK1在肿瘤细胞中的表达，从而使TK1去磷酸化和稳定。稳定的TK1增强了其用于 DNA合成的酶活性依赖性dTMP产生，并增加了其不依赖酶活性的促进糖酵解对肝细胞癌（HCC）细胞增殖和小鼠肝肿瘤生长的促进作用。综上所述，在生长因子受体激活条件下，ERK与USP9X共同参与了肝癌细胞中TK1表达的调控，通过同时增强其代谢与非代谢功能促进肿瘤的增殖。这一发现强调了TK1作为癌症治疗的潜在分子靶点，对靶向代谢酶的抗癌药物的研发具有重要的指导意义。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41594-024-01473-6#Sec32