研究目的：瑞马唑仑对接受无痛纤维支气管镜检查的患者的益处仍不确定。我们旨在比较瑞马唑仑和右美托咪定在纤维支气管镜检查（FFB）中的疗效和安全性。

设计：随机对照试验。

地点：大学医院。

患者：2021年4月至 2022年9月期间，招募接受无痛纤维支气管镜检查的患者。

干预措施：患者按 1:1 的比例随机分配到瑞马唑仑-瑞芬太尼组（RR 组）或右美托咪定-瑞芬太尼组 （DR） 组。

测量：主要结果是支气管镜检查期间的手术中断率。次要结果是血流动力学变化、苏醒时间、抢救药物使用率和剂量、患者和支气管镜医师的满意度评分、手术相关并发症和不良事件。

主要结果：最终共纳入363例患者进入分析。RR组支气管镜检查中断率为8.2 %，DR组为39.2 %（P < 0.05）。RR组抢救药物使用率（4.4 % vs. 38.7 %，P < 0.05）和剂量（1.51±8.15 mg vs. 13.17±18.86 mg，P < 0.05）均低于DR组。RR组脉搏氧饱和度降低发生率明显低于DR组（14.3 % vs. 44.2 %，P < 0.05）。与RR组相比，DR组患者血流动力学改变明显，苏醒时间较长，住院患者和支气管镜医师的满意度评分均较低（P < 0.05）。但除术后头晕在 DR 组更常见（P < 0.05）外，两组间手术相关并发症无显著差异（P > 0.05）。

结论：瑞马唑仑在无痛纤维支气管镜检查中是有效和安全的。与右美托咪定相比，瑞马唑仑可降低手术中断率和脉搏氧饱和度降低发生率，并提供更好的血流动力学稳定性。

背景

近十余年来，柔性纤维支气管镜（FFB）技术发展迅速，支气管镜在呼吸系统疾病诊治中的应用不断拓展，成为其中的重要组成部分。FFB在内镜中心进行，常伴随一定程度的刺激。支气管镜置入和随后的气道操作等有害刺激会引起咳嗽、患者不适和无法配合。“无痛 FFB”是指患者可以在无明显不适的情况下接受支气管镜检查，“无痛 FFB”可提供适当的镇静深度以满足手术需求，同时确保安全和快速恢复，这是麻醉师面临的独特挑战。

各种麻醉药物已被广泛用于 FFB 期间的镇静和镇痛，包括咪达唑仑、丙泊酚、短效阿片类药物和较新的静脉镇静药物，包括右美托咪定，可单独或联合使用。右美托咪定是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，在脑和脊髓中起作用，发挥镇静、镇痛作用。该药作用较慢，消除半衰期长达2~3小时。与其他镇静剂不同，右美托咪定不会引起呼吸抑制，已广泛应用于非气管插管麻醉和门诊手术中。但快速大剂量输注右美托咪定可能引起暂时性高血压、剂量依赖性低血压、心动过缓、过度镇静、苏醒时间长等，这些问题对部分合并多种合并症的老年患者存在潜在风险，有待改进。

瑞马唑仑是一种超短效苯二氮卓类药物，它作用于GABAA受体实现镇静。它起效时间为1~3分钟、消除半衰期为0.7小时。镇静程度和持续时间与剂量有关，通常不会导致作用的累积或延长。II期试验表明，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑用于内镜手术时具有足够的镇静作用和更快的恢复。瑞马唑仑是一种有效的全身麻醉剂，可以安全地使用氟马西尼拮抗。此外，接受瑞马唑仑麻醉的患者对血管活性药物的需求较低。瑞马唑仑的药效持续时间短、累积少、呼吸抑制风险小、具有拮抗药物等优点足以使其在临床实践中广泛用于一些诊疗操作的镇静。

我们假设瑞马唑仑可以在达到充分的镇静效果的同时，可降低FFB的中断率，改善起效时间和恢复时间，减少相关并发症的发生。本研究为一项随机对照试验，旨在证实上述假设。

材料和方法

研究人群

纳入标准为：18 ~70 岁，计划进行支气管镜检查（例如，由于不明原因的咳嗽、咯血、喘息和声音嘶哑、胸部 X 光和/或 CT 扫描提示异常、术前检查和评估肺部、胸部创伤、肺部或支气管感染性疾病）；ASA 分类 I~III；BMI ≤ 30 kg/m²；非孕妇。排除标准为：已知对苯二氮卓类、氟马西尼、阿片类药物、纳洛酮或某些药物过敏的患者；长期使用苯二氮卓类药物或阿片类药物的患者；过去两年有药物滥用或酒精滥用史的患者；存在心动过缓（基线 HR < 60 bpm）或低血压（基线 SAP <100 mmHg）；哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）或 FEV1 < 1.0 L；支气管镜检查前 SpO₂ < 90%；筛选前30 天内接受过任何研究药物的患者，以及有认知障碍或无法提供知情同意的患者。在手术过程中接受紧急气管插管的患者被淘汰。

随机化和盲法

所有符合条件的患者按照计算机生成的随机数表以 1:1 的比例随机分为两组之一：右美托咪定-瑞芬太尼（DR）组和瑞马唑仑-瑞芬太尼（RR） 组。

镇静和镇痛

纳入符合纳入标准、接受MAC下支气管镜检查的患者，并完成所有相关术前检查。患者术前禁食6～8小时，外周静脉置管。入室后，患者接受心电图、脉搏血氧饱和度和无创血压监测，经鼻导管吸氧（5 L/min）。有证据表明，瑞芬太尼输注的初始速率应为0.1μg/kg/min，理想情况下应<0.2μg/kg/min以避免呼吸暂停和胸壁僵硬的风险增加。先前的研究支持选择以下剂量的决定。患者按1：1的比例随机分为两组，如下：

右美托咪定-瑞芬太尼镇静（DR组）：右美托咪定（4μg/ml）初始剂量0.1～0.2 ml/kg，输注5～10 min，调整为0.1～0.5 ml/kg/h；瑞芬太尼（20μg/ml）初始剂量0.05 ml/kg，输注5 min，调整为0.1～0.5 ml/kg/h。

瑞马唑仑-瑞芬太尼镇静（RR组）：瑞马唑仑（1mg/ml）起始剂量0.1～0.2 ml/kg，输注3～10 min，调整为0.1～0.5 ml/kg/h；瑞芬太尼（20 μg/ml）起始剂量0.05 ml/kg，输注5 min，调整为0.1～0.5 ml/kg/h。

当患者达到目标镇静水平（改良观察者镇静评估，MOAA/S评分3分）时开始FFB。术前用2%利多卡因凝胶湿润患者鼻腔进行局部麻醉，经鼻插入FFB。患者取仰卧位。当FFB通过声带和隆突时，注入5 ml 2%利多卡因以抑制咳嗽反射。

每5 min 测一次 MOAA/S 评分，以达到满意的深镇静程度，并根据 MOAA/S评分2～3 调整药物剂量，持续输注药物直至支气管镜检查结束，所有患者转入麻醉后恢复室（PACU）继续观察。

结果变量

主要观察指标是两组间FFB的中断率。FFB的中断定义为由于体动或咳嗽，导致操作医生暂停操作进行身体约束或麻醉医师给予补救性药物。为了防止血流动力学抑制，我们避免快速给予右美托咪定。因此，我们选择丙泊酚作为两组相同的抢救药物。作为处理手术中断的方法，使用0.4~0.6 mg/kg丙泊酚，每5分钟给药一次，直到MOAA/S评分降至2~3，患者可以耐受手术刺激。

次要结局指标包括血流动力学变化（心率和平均动脉压）（T0，到达手术室；T1，开始麻醉诱导；T2，T1 后5分钟；T3，通过声带进行支气管镜检查；T4，T3 后1分钟；T5，T3 后3分钟；T6，T3 后5分钟；T7，T3 后10分钟；T8，支气管镜检查结束时、起效时间（从首次用药至第一个 MOAA/S 评分≤3 分）、苏醒时间（从停用镇静药物至 MOAA/S 评分为5分）、补救性药物使用率及剂量、患者和手术医生的满意度评分、MOAA/S 评分。不良事件包括心动过缓（心率较基线下降15％或更多）、低血压（MAP较基线下降 20％ 或更多）、心动过速（心率较基线增加30％或更多）、高血压（DBP >110 mmHg，或 MBP 较基线增加30％或更多）和氧饱和度降低（氧饱和度< 90％持续10秒以上）。发生氧饱和度降低时，氧气输送量从5 L/min增加到10 L/min。随后，进行并记录气道辅助操作（抬下巴、托下颌、面罩吸氧和手动通气）。当发生不良事件时，根据麻醉医师的判断给予药物。我们还记录了一些术后事件，包括恶心/呕吐、头晕和疼痛。完成 FFB 后，在完全清醒时，分别询问支气管镜医师和患者的满意度评分（患者的回忆、疼痛和不适以及支气管镜医师的手术难易程度；按 10 分制：0 表示非常不满意，10 表示非常满意）。

统计分析

在初步研究中，DR组的手术中断发生率为35%，RR 组的手术中断发生率为18%。总样本量为 284（每组142个），可以为主要结果提供90%的功效，双侧α值为0.05。我们假设退出率为20%，因此将样本量增加到每组182人。使用SAS 9.4（检验 = PCHI）进行分析。使用SPSS 26.0软件进行统计分析。连续变量数据显示为均值±标准差或中位数（四分位间距）。计数资料以百分比表示。Mann-Whitney U检验用于比较两组之间的连续变量。使用χ²检验比较两组之间的分类变量。P < 0.05表示差异有统计学意义。

结果

患者

2021年4月至2022年9月，共364名符合条件的患者随机分为两组。1名患者（DR组）因紧急气管插管而退出研究（图1）。表1显示了患者的基线数据和临床特征。两组在年龄、性别、BMI和合并症（如高血压、糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺部感染、胸腔积液或脑卒中病史）方面无统计学差异。

主要结果

RR 组中断率为8.2%，DR 组中断率为 39.2%（P < 0.001，表 2）。RR 组FFB 期间咳嗽或体动的患者较少，这意味着与DR组相比，RR组需要补救药物的患者较少（4.4% vs. 38.7%，P < 0.001，表 2）。所有患者均完成了支气管镜检查。

次要结果

麻醉诱导开始时（T1）两组血流动力学参数差异无统计学意义（P > 0.05，图 2a-b）。但与 DR 组相比，RR 组的心率（HR）和 MAP 在T2至T8均维持在较高水平（P < 0.05，图 2a-b）。两组呼吸频率（RR）无差异（P > 0.05，图 2d）。手术开始时（T3）两组镇静水平相当。然而，麻醉诱导后 5 分钟（T2）和手术结束时（T8，图 2c）存在显著差异。这种差异在不同时间段有所差异，T2时RR组的MOAA/S评分低于DR组（P < 0.001），T8时高于DR组（P = 0.024）。RR组所需丙泊酚剂量低于DR组（1.51±8.15 mg vs. 13.17±18.86 mg，P < 0.05，表2），两组瑞芬太尼剂量相当（P≥0.05，表2）。两组总镇静时间和手术时间相似，但RR组的麻醉起效时间、苏醒时间和PACU时间明显短于DR组（P < 0.05，表2）。RR 组支气管镜操作者对镇静的满意度高于 DR 组（9.61 ± 0.96 vs. 8.90 ± 1.11，P < 0.05，表 2）。RR 组患者对操作的满意度高于 DR 组（9.92 ± 0.48 vs. 9.83 ± 0.55，P < 0.05，表 2）。

安全性分析

表3所示，RR组氧饱和度下降发生率明显低于DR组（14.3 % vs 44.2 %，P < 0.05，表3）。如图2e所示，T2（麻醉诱导后5 min，P < 0.01）时RR组氧饱和度低于DR组，T5（支气管镜通过声带后3 min，P=0.012）时RR组氧饱和度高于DR组。其余时间点两组氧饱和度差异无统计学意义。RR组心动过速发生率较高（6.6 %vs. 2.2 %，P < 0.05），DR组低血压、心动过缓及药物干预发生率较高（P < 0.05）。DR组患者术后出现头晕的几率更高（P < 0.05），两组患者高血压、恶心/呕吐、术后疼痛发生率比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。

讨论

在本研究中，我们比较了右美托咪定和瑞马唑仑在镇静下接受 FFB 的患者中的安全性和有效性。我们分析了呼吸抑制、镇静作用、血流动力学稳定性、手术概况和不良事件，并招募了足够数量的患者来证明我们的假设。瑞马唑仑联合瑞芬太尼显著降低了手术中断率并提高了效率。与右美托咪定相比，瑞马唑仑输注可以减少氧饱和度降低的发生率、缩短麻醉起效时间、恢复时间和 PACU 持续时间。RR 组的支气管镜医师和患者满意度更高，因为围手术期不良事件的发生率和药物干预的可能性较低。

FFB 镇静期间的主要安全问题包括呼吸暂停和氧饱和度降低。浅麻醉下支气管镜反复置入和吸引会引起患者咳嗽，导致反射性支气管收缩。患者在深麻醉下可能会出现呼吸抑制。手术过程中可能会产生一些分泌物。这些因素可能会引发镇静剂引起的不良事件，例如氧饱和度降低。我们观察到 RR 组的氧饱和度降低率与其他组相比有显著改善（14.3% vs. 44.2%），特别是在T2和T5，RR 组患者的氧饱和度明显高于 DR 组（P < 0.05）。因为在这两个时期，患者的手术刺激较小，镇静程度更深。尽管如此，右美托咪定不会产生呼吸抑制作用。但由于右美托咪定联合瑞芬太尼治疗患者镇静不充分，DR组需频繁添加抢救药物，发现两组抢救药物的需求率和用量有明显差异，导致术中出现呼吸抑制和氧饱和度降低。本研究中除1例退出外，其余受试者在采取气道辅助措施（增加氧流量、言语和触觉刺激、抬高下巴、前推下巴）后缺氧状态均有改善。退出的患者术前有哮喘，但FEV1>1.0，符合纳入标准。患者在FFB期间出现严重支气管痉挛和氧饱和度降低，气道辅助后症状没有改善，因此实施了气管插管机械通气。

在支气管镜医师和患者满意度方面，存在一些差异。患者中，大多数人在清醒后没有手术不适的记忆，他们的满意度评分很大程度上取决于术后感受。两组术后恶心、呕吐和疼痛的发生率没有显著差异。RR组术后头晕的可能性远低于DR组，这可能导致RR组的满意度评分更高。相反，支气管镜医师更关注患者术中情况。FFB的中断率、术中药物干预以及咳嗽和支气管痉挛等并发症的发生率都会影响支气管镜医师的满意度评分。虽然两组在手术时间上没有显著差异，但中断率和需要抢救药物的概率不同。因此，DR组支气管镜医师满意度评分低于RR组。

综上所述，瑞马唑仑在无痛纤维支气管镜检查中是有效、安全的。与右美托咪定相比，手术中断率低，术中患者血流动力学更平稳，气道辅助需求量更少，提高了手术安全性和患者依从性。

参考文献

Efficacy and safety of remimazolam versus dexmedetomidine for patients undergoing flexible fiberoptic bronchoscopy: A randomized, clinical trial. Zhou L, Zou J, Li X, Zuo X, Gu M, Sun K, Fan W, Yao Y, Yan M.J Clin Anesth. 2024 Dec;99:111677. doi: 10.1016/j.jclinane.2024.111677.