肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)占85%。许多基因的改变，包括KRAS，促进了NSCLC。

2025年1月6日，中国医学科学院Shi Yuankai团队在Nature Medicine在线发表题为“Glecirasib in KRAS^G12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial”的研究论文，该研究进行了一项多中心、单组2b期研究，评估了每日口服800mg glecirasib对局部晚期或转移性KRAS^G12C突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究结果表明，在这些患者群体中，Glecirasib显示出有希望的临床疗效和可管理的安全性。

传统上，对KRASG12C突变非小细胞肺癌患者的标准治疗主要包括化疗和/或免疫疗法。随着KRAS-G12C蛋白中调控口袋的鉴定，用KRAS-G12C抑制剂直接靶向KRAS-G12C的可能性已经成为现实。直接与鸟苷二磷酸结合的KRAS-G12C结合的小分子可以捕获处于失活状态的致癌蛋白，从而产生抗肿瘤作用。FDA已经批准sotorasib作为非小细胞肺癌的靶向治疗药物。此外，adagrasib还获得了FDA的批准，不仅用于非小细胞肺癌治疗，而且在与西妥昔单抗联合使用时还可用于结直肠癌治疗。

其他的，如divarasib6，LY3537982、glecirasib、garsorasib和IBI351，正在临床试验中进行评估，并报告了有希望的临床结果。此外，最近开发的一类新的KRAS-G12C抑制剂，如RMC-6291，可以通过形成“亲环素A:药物:KRAS”三复合物来中断GTP结合的KRAS-G12C与其效应物的结合，并随后使RAS致癌信号失活。RMC-6291也正在临床试验中进行评估。

Glecirasib的疗效（图源自Nature Medicine）

Glecirasib ( Jacobio)是一种有效的和高选择性的共价口服抑制剂，针对鸟苷二磷酸结合的KRAS-G12C变体。在1期研究中，glecirasib对携带KRAS^G12C突变的实体瘤(主要是非小细胞肺癌)具有良好的耐受性和令人印象深刻的初步疗效。glecirasib的2b期研究已达到主要终点，并在局部晚期或转移性KRAS^G12C-突变非小细胞肺癌患者中表现出有希望的疗效和可管理的安全性。Glecirasib耐受性良好，胃肠道不良事件发生率低，可改善患者临床获益。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03401-z