肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，发病率正在迅速上升。大约50-60%的HCC患者最终发展到需要全身治疗的晚期。抗PDL1免疫检查点抑制剂（ICI） 阿替利珠单抗和VEGFA抑制剂贝伐单抗（以下简称atezo+bev）联合使用，与十多年来的标准治疗索拉非尼（19.2个月vs 13.4个月）相比，显着提高了生存率。因此，atezo+bev被确立为晚期HCC治疗的新标准，在约35%的患者中实现了客观缓解。单细胞RNA测序（scRNAseq）的最新进展已成为研究肿瘤浸润间质和免疫细胞表型和功能多样性的关键，可以探索晚期HCC的肿瘤微环境及其与ICI反应的关系。这项研究利用来自422个治疗前晚期HCC样本的大量转录组数据，探索它们作为atezo+bev反应预测生物标志物的潜力，揭示了驱动atezo+bev临床获益与耐药的潜在细胞过程。

研究人员利用单细胞RNA测序在晚期HCC中获得概括21种细胞表型的基因表达特征。这些特征被应用于422例晚期HCC患者的RNA测序样本，这些患者使用atezo+bev （n=317）与阿替利珠单抗（n=47）或索拉非尼（n=58）作为比较。

研究人员揭示了对atezo+bev的两种截然不同的反应模式。首先，以CD8+ T效应细胞和促炎CXCL10+巨噬细胞的联合存在为特征的免疫介导反应，代表了一个免疫丰富的微环境。其次，非免疫性血管新生相关反应，可通过VEGF共受体neuropilin-1（NRP1）的表达降低来区分，NRP1是一种生物标志物，可特异性预测atezo+bev与索拉非尼相比改善OS（p = 0.039）。原发性耐药与免疫抑制髓细胞群（CD14+单核细胞和TREM2+巨噬细胞）的富集以及Notch通路的激活有关。基于这些机制的见解，我们定义了“免疫能力”和“血管生成驱动”分子亚群，与索拉非尼相比，atezo+bev的每个亚群与更长的生存期相关（相互作用p = 0.027），以及一个“耐药”亚群。

 

这项研究利用单细胞RNA测序的分辨率来获得基因特征并揭示atezo+bev反应和抗性的决定因素。通过整合研究结果，研究人员发现了atezo+bev的“免疫能力”和“血管生成驱动”表型，这些表型可能是由于不同的生物学机制而获得临床益处。研究人员最终确定了一个“耐药”亚群，与晚期HCC中atezo+bev的生存预后差相关。

 

原文出处：

Cappuyns S, Piqué-Gili M, Esteban-Fabró R, Philips G, Balaseviciute U, Pinyol R, Gris-Oliver A, Vandecaveye V, Abril-Fornaguera J, Montironi C, Bassaganyas L, Peix J, Zeitlhoefler M, Mesropian A, Huguet-Pradell J, Haber PK, Figueiredo I, Ioannou G, Gonzalez-Kozlova E, D'Alessio A, Mohr R, Meyer T, Lachenmayer A, Marquardt JU, Reeves HL, Edeline J, Finkelmeier F, Trojan J, Galle PR, Foerster F, Mínguez B, Montal R, Gnjatic S, Pinato DJ, Heikenwalder M, Verslype C, Van Cutsem E, Lambrechts D, Villanueva A, Dekervel J, Llovet JM. Single-cell RNA seq-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Dec 19:S0168-8278(24)02771-5. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.016. Epub ahead of print. PMID: 39709141.