综述|精神分裂症幻视的机制研究进展
时间：2025-01-06 21:08:37 热度：37.1℃ 作者：网络
摘 要 幻视（visual hallucination，VH）是精神分裂症患者常见的症状之一，其机制尚未完全阐明。研究发现多巴胺（dopamine，DA）系统功能失调、谷氨酸系统α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受体过度激活及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元功能障碍会诱发精神分裂症患者产生VH。此外，脑结构和功能网络与视觉网络异常也与VH发生密切相关。对精神分裂症患者产生VH的神经化学和神经损伤机制进行综述，可以深入认识VH的疾病特点，在精神分裂症患者的早期诊断、病情评估和制定治疗方案时做出更为准确的判断。
关键词
幻视；精神分裂症；多巴胺能系统；谷氨酸能系统；γ-氨基丁酸能系统；脑网络；灰质体积；海马
幻视（visual hallucination，VH）作为精神分裂症的阳性症状，是精神分裂症患者视觉系统变化的重要体征[1-2]。研究报道超过60%的患者会出现视觉扭曲，严重降低患者的生活质量[3-4]。幻视症状的改善程度可以作为评估治疗效果的重要指标之一[5]，通过定期评估患者的幻视症状，可以及时调整治疗方案，确保治疗效果的最大化。本文对精神分裂症患者产生VH的机制相关研究进行系统整理，揭示其神经生物学基础，以帮助对疾病深入认识，更好地探索潜在的治疗方法，改善患者的生活质量。
1 神经化学机制
1.1 多巴胺能系统 多巴胺（dopamine，DA）是在大脑中发挥重要作用的神经递质，是VH产生的主要驱动因素[6]。精神分裂症的DA假说[7-8]认为，中脑边缘系统和中脑皮质系统中DA功能失调，可能导致VH发生。最近的理论提出，DA能皮质下-杏仁核-前额叶回路的改变会导致显著信号失调，可能介导VH的产生[9]。
DA通过D1类和D2类受体的不均匀分布，影响视网膜和皮质的神经支配，使其具有相似的神经网络连接[10]。在视网膜内，不同DA受体激活会影响不同类型的视网膜神经元，从而调节这些神经元之间间隙连接介导的电耦合和视网膜不同细胞类型的内在离子导电性[11]。DA受体拮抗剂减少DA在神经系统中的传递，导致大脑对刺激的初步感知产生延迟或改变，延长视觉事件相关电位（event-related potential，ERP）早期成分的波形和振幅。这种变化反映了大脑对刺激评估时间的增加，以及可能存在的认知加工效率下降[12]。DA受体拮抗剂会改变视觉事件相关电位的成分，并且低DA能状态可能导致大细胞功能障碍，破坏早期的感知过程，使注意力下降[13]。目前使用的一些抗精神病药物通过阻断D2类受体来降低DA活性[14]，从而减轻VH等阳性症状。DA能系统与D2受体有关的神经化学机制如图1A。
图1 神经化学机制产生幻视的过程 A. 多巴胺能系统D2类受体的阻断和多巴胺转运体表达减少抑制多巴胺的活性；B. 谷氨酸能系统中AMPA受体过度激活或NMDA受体相对抑制；C. GABA能神经元的数量和功能发生改变导致抑制性信号减弱，从而引起神经网络过度兴奋。Fig.1 Neural chemical mechanism produces the process of visual hallucination
多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）是维持和调节DA系统稳态的重要因子[15-16]。临床研究表明，精神分裂症患者纹状体中DAT表达减少[17]，可能导致中枢神经系统该区域的DA合成增加，使视觉信息处理区高度激活，进而产生VH[18]。此外，基因中与DAT有关的重复序列可能导致DAT的高表达和纹状体DA水平降低，引起额叶早期偶发性负变异（contingent negative variation，CNV）中的视觉处理时间缩短，这种遗传变异可能通过影响视觉后处理引发VH[19]。DA能系统与DAT有关的神经化学机制如图1A。
1.2 谷氨酸能系统 谷氨酸（glutamate，Glu）是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，通过激活或抑制Glu系统α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受体和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体来介导神经传递。AMPA受体过度激活[10]或NMDA受体相对抑制[20-22]可导致神经网络活动异常[23]，这可能与VH的产生有关。AMPA受体在中枢神经系统中广泛表达，通过Ca2+电压门控通道，触发视网膜无长突细胞突触后可塑性[24]。在精神分裂症中，AMPA介导的神经传递受损[25]，表现为跨膜AMPA受体调节蛋白（transmembrane AMPAR regulatory protein，TARP）异常表达[26]，AMPA受体数量增加[9]，以及AMPA受体亚型GluA1和GluA2表达水平异常[27-28]，这可能影响信息处理和感知过程，导致VH产生。NMDA受体作为Glu诱导的神经退行性变机制的主要效应物[29]，通过损害钙稳态、改变基因表达和信号转导、引起线粒体功能障碍及内质网应激等机制，在视动整合和视动学习中发挥重要作用[30]。精神分裂症患者可能存在NMDA受体功能低下，从而影响信息处理和感知整合，这可能是VH产生的神经生物学基础[31-33]。Glu能系统与AMPA受体和NMDA受体有关的神经化学机制如图1B。
1.3 γ-氨基丁酸能系统 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是脊椎动物视网膜中的主要抑制性神经递质，在处理视觉信息中起着重要作用[34]。视锥细胞末端存在GABA受体，GABA由水平细胞释放，参与调节视锥细胞和水平细胞之间的信号传递[35]。视觉皮质中静息GABA水平较高可能会抑制基于亮度、对比度视觉刺激的感知[36]。在精神分裂症患者中，GABA能神经元的数量和功能可能发生改变，导致抑制性信号减弱[37]，从而引起神经网络过度兴奋，这可能与VH的产生有关。GABA能系统与GABA有关的神经化学机制如图1C。此外，小清蛋白阳性神经元是GABA能中间神经元的亚型，与锥体神经元的胞体和轴突的抑制输入有关[38]，在调节皮质兴奋性中起着重要作用[39]。其功能障碍将无法有效地执行抑制性功能，导致抑制性神经递质GABA的作用减弱，环路中的兴奋性神经递质（如Glu）相对增多，这可能是精神分裂症VH产生的潜在机制。
综上所述，DA能系统功能失调、Glu能系统AMPA受体过度激活或NMDA受体相对抑制及GABA能神经元功能障碍与VH的发生密切相关。
2 神经损伤机制
2.1 脑结构和功能异常 脑结构异常所致的功能异常是引起VH发生的主要影响因素。结构异常的研究主要集中在脑叶灰质体积改变、脑区连接障碍、脑对称性异常，此外还有研究关注海马异常引起精神分裂症产生VH的机制。
伴VH精神分裂症患者脑叶结构发生改变。研究表明，伴VH精神分裂症患者位于颞叶、枕叶、额叶和顶叶的灰质体积（gray matter volume，GMV）减小，其中额叶和顶叶变化最大，重度VH可能会增强结构性脑损伤和功能代偿，加速患者脑部GMV的减少[40]。另一项研究表明，伴VH精神分裂症患者GMV减少主要集中在枕叶和后顶叶[41]。
连接性障碍假说认为，神经网络内功能整合异常的原因是不同大脑区域之间存在连接受损[42]。一项关于精神分裂症纵束白质完整性的研究发现，相较于没有VH的早发性精神分裂症青少年，伴VH病史的青少年在连接颞叶和枕叶皮质的左下纵束中表现出各向异性分数较低，这可能反映了伴VH患者白质完整性被破坏[43]。
大脑对称性与半球功能相关[44]。在针对精神障碍、神经退行性疾病、眼科疾病三者所导致的VH的横向对比研究中发现，精神分裂症中简单VH（内容为斑点线条等图像）是通过刺激左半球或右半球呈现，复杂VH（内容包括人、场景、动物等图像）是通过刺激右半球所呈现的，而大脑右半球在视觉空间处理、情感表达及非语言性信息整合等方面比左半球更具有优势[45]。另一项与大脑早期发育异常有关的皮质沟壑偏差研究指出，伴VH的幻听（auditory hallucinations，AH）精神分裂症患者脑皮质硫化程度和左右沟对称性低于单纯AH患者[46]，这可能说明大脑早期发育异常会导致VH的发生。
VH的产生与海马偏侧性异常发育有关[48]，其中左半球比右半球更常见。一项临床研究表明，伴VH精神分裂症患者的左海马比对照组更平坦[49]。
2.2 脑视觉相关网络异常 大脑视觉相关网络异常与精神分裂症患者产生VH紧密相关，是继脑结构改变的第二大影响因素。有关大脑视觉相关网络的研究集中在初级视觉皮质（primary visual cortex，V1）与高级视觉相关区域的活性与功能损伤。
伴VH精神分裂症患者大脑中V1与高级视觉相关区域活性分离。研究结果显示，伴VH的精神分裂症患者V1无活性或活性较低，高级视觉区域中的背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）和腹侧注意网络（ventral attention network，VAN）活性增强[50]。杏仁核是VAN的一部分，有研究表明杏仁核功能结构改变可能会导致VH发生[47]。杏仁核与视觉皮质之间存在超连接性，这种超连接可能有助于视觉记忆的检索和重新激活，由此推测VAN可能通过激活与视觉皮质连接的杏仁核而诱发VH。目前对于高级视觉区域活性研究尚不全面，未有此方向详尽细致的研究结果。
伴VH精神分裂症患者与对照组相比，V1和高级视觉区域皮质中DAN与默认模式网络（default mode network，DMN）均存在功能损伤。有研究发现伴VH精神分裂症患者的右侧顶叶上皮质脑沟存在差异，可能与DAN和重叠于该皮质区域DMN的功能损伤有关[46]。近几年研究也发现伴VH的精神分裂症患者存在V1功能受损[51-52]。
3 总结与展望
本综述深入探讨精神分裂症患者产生VH的神经化学失衡与神经损伤机制。研究发现DA能系统、Glu能系统以及GABA能神经元系统的紊乱以及大脑结构和功能的异常都会诱发精神分裂症患者产生VH。然而，当前研究仅初步揭示大脑特定区域功能障碍与VH的联系，具体分子机制、神经网络动态变化及其整合模式尚未明确。目前临床常用治疗药物是第二代非典型抗精神病药物（如阿立哌唑等），通过调节多种神经递质系统（如DA、Glu和GABA等）显著改善患者VH。但第二代抗精神病药具有多受体作用，可能引发代谢不良反应[53]。因此，未来需要深入研究DA能系统、Glu能系统以及GABA能系统在VH中的作用机制，以及追踪VH大脑结构和功能的异常变化，并重点关注机制之间的交互性和复杂性，挖掘VH的治疗靶点，建立治疗VH更有效的方法，改善患者的生活质量。
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