编者按

2024年11月21日 - 23日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议”在湖南长沙隆重召开。

11月22日下午，复旦大学附属华山医院张文宏教授进行了有关“慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

 

 

功能性治愈是当前慢乙肝治疗的理想目标，“功能性治愈”的最新定义为：停止治疗后24周，维持HBsAg < 最低检测下限（LLOD），无论是否伴有抗-HBs的产生，且HBV DNA < LLOD。

一项新加坡的荟萃分析表明，核苷（酸）类似物（NAs）停药后，亚洲人相较于白种人更难获得HBsAg清除，并且亚洲人与白种人停用NA的HBsAg临界值不同。相比于NAs停药时HBsAg < 100 IU/mL的亚洲患者，HBsAg < 1000 IU/mL的患者HBsAg清除率更低。停药时的qHBsAg临界值、种族和随访时间可预测HBsAg清除，但对于病毒学复发和生化学复发并非如此，因此应谨慎考虑NAs停药。

已有大量的研究就HBsAg清除开展了一系列探索，PEG IFNα治疗的真实世界数据表明，HBsAg低水平的HBV感染者可受益于RGT策略，且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。在基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者中，HBsAg清除率可高达65.6%。

“绿洲”项目基于来自中国的大规模真实世界数据，旨在评估聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗对具有不同抗病毒治疗史和基线HBsAg水平的慢乙肝患者在功能性治愈和肝癌风险降低方面的效果。

项目阶段性数据显示，在基线HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者中，无论治疗史如何，无论是PEG IFNα单药治疗还是PEG IFNα + NA联合治疗，基于PEG IFNα治疗48周时患者的HBsAg清除率都很高（单药：28.0% - 33.3%；联合：18.1% - 28.6%）。在基线HBsAg > 1500 IU/mL的患者中，通过基于PEG IFNα的治疗后可以显著降低HBsAg水平，但治疗48周的HBsAg清除率较低。

因此，目前迫切需要开发针对非优势人群、以功能性治愈为目标的新药，以满足临床需求。

现有的治疗药物围绕HBsAg清除开展探索性研究，但部分药物的持久性不佳、复发率高。因此选择停止所有治疗药物后24周作为评估持续应答的时间点，如果HBsAg持续≥ 24周均为阴性，则不论是自发性的、还是NAs或PEG IFNα治疗所实现的HBsAg清除持久性可以达到约90%。新药的研发也应立足以“功能性治愈”作为临床研究终点。

正在探索中的慢乙肝功能性治愈药物：靶向抑制病毒药物和免疫调节药物。

现有的NAs主要通过抑制DNA聚合酶来阻碍HBV病毒复制，但对于cccDNA无抑制作用，病毒仍持续转录、翻译，导致HBsAg难以清除。

目前，进入Ⅲ期临床试验的乙肝新药仅有3项：Bepirovirsen、Morphothiadin、NASVAC（中国退出研究）。Bepirovirsen是其中唯一一个以功能性治愈为主要研究终点的药物。

Bepirovirsen Ⅱb期B-Clear研究：纳入的核苷经治患者中有72%的患者HBsAg ≥ 1000 IU/mL，而在初治患者中有83%。在治疗结束时，分别有26%和29%的患者获得HBsAg清除，但治疗结束后随访24周降至10%以内，复发率较高。

Bepirovirsen目前已启动以基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL患者实现功能性治愈的比例为主要终点的Ⅲ期临床试验。预计单独使用Bepirovirsen治疗可能无法获得较高的功能性治愈率，但作为快速降低HBsAg的药物，或许可以成为联合治疗的基石。

免疫调节治疗的方法包括调控适应性免疫及先天免疫。

探索中的适应性免疫调节方法包括通过治疗性疫苗接种、检查点抑制（如阻断PD1/PDL1或CTLA4/CD28相互作用）以及通过提供工程化T细胞或抗体进行补充。

先天免疫调节剂包括IFNα（已在临床上使用，具有多效性抗病毒和免疫调节作用）、toll样受体激动剂（如TLR7/8）、RIG-I、STING激动剂和淋巴毒素。

华山医院团队近期发表的RCT研究表明，对于非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者，从NAs转为PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率显著高于NUC停药组（21.5% vs. 9.0%）。所有获得HBsAg清除的患者的基线HBsAg均在1500 IU/mL以下，因此仍有广阔的功能性治愈药物联合治疗的研究空间。

实现功能性治愈的目标需要满足：完全抑制HBV DNA复制、抑制cccDNA和整合HBV DNA产生的HBsAg、恢复宿主固有免疫和整合HBV DNA特异性免疫。

联合治疗策略：抑制复制±降低抗原±刺激免疫。

目前以ASO和siRNA为核心的联合治疗方案共有5项进入临床Ⅱ期研究阶段。

Bepirovirsen和Dap/tom（siRNA）将开展联合治疗探索—— B-UNITED，旨在评估Bepirovirsen和两种不同剂量Dap/tom的序贯用药在NA经治慢乙肝患者中的安全性和有效性，主要研究终点是实现功能性治愈的受试者人数。

PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法，旨在通过消除cccDNA，同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，从而实现持久HBsAg清除和功能性治愈，目前已启动Ⅰ期临床项目，但该药物仍处于较早期阶段。

总结

• 功能性治愈是慢乙肝治疗的理想目标，其最新定义为停药24周后维持HBV DNA阴性和HBsAg清除。

• 功能性治愈为终点的新药研究进展中，ASO类药物是首个进入Ⅲ期临床试验的药物。Bepirovirson Ⅲ期研究立足功能性治愈进行设计，期待更多研究结果出炉。

• 围绕基石药物开展的联合治疗是功能性治愈的探索方向，初步结果显示某些联合方案能进一步提高HBsAg清除率，拓宽治疗人群，期待探索更多更有效的联合治疗方案。