皮肤癌是最常见的癌症之一，主要包括黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌，发病率越来越高。非黑色素瘤皮肤癌包括基底细胞癌（BCC）和鳞癌（cSCC）。黑色素瘤是最严重的皮肤癌，估计每10万中有25例新发病例。BCC和cSCC是两种最常见的皮肤癌形式，预计2019年美国将有280万BCC和150万cSCC患者。大多数皮肤癌被认为是由紫外线（UV）辐射引起的。鉴于气候变化导致的紫外线辐射增强，我们迫切需要对皮肤癌采取有效的预防措施。识别皮肤癌的危险因素将有助于了解疾病的发展，并指导疾病的预防和治疗。

2型糖尿病（T2D）是一种以高血糖、相对胰岛素缺乏和胰岛素抵抗为特征的慢性代谢性疾病。近几十年来，糖尿病的患病率稳步上升，尤其是在儿童和青少年中，对全球健康构成了重大威胁。评估糖尿病血糖管理的一个关键指标是糖化血红蛋白（HbA1c），它测量三个月的平均血糖水平。最新研究表明，糖尿病与皮肤癌风险之间可能存在关联。一项队列研究显示，芬兰人群中T2D与非黑色素瘤癌症发病率呈正相关。中国的另一项调查发现，T2D男性患者对皮肤癌的易感性显著增加。Nagore等人发现，T2D与诊断时黑色素瘤的侵袭性更强有关。此外，另一项队列研究也发现，皮肤黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤仅在男性中显著上升。一项荟萃分析表明，T2D是黑色素瘤的一个促进因素，而荟萃分析中的每项研究的结果都是不确定的。尽管有这些发现，但必须承认流行病学研究受到固有局限性的影响，如选择偏倚、信息偏倚、混杂变量、以及反向因果关系的可能性。因此，T2D与皮肤癌风险之间的明确因果关系仍不确定，需要进一步研究来阐明。

鉴于T2D与多种癌症之间的关系已得到证实，人们对抗糖尿病药物对癌症风险的潜在影响进行了广泛的研究。用于治疗T2D的降糖药包括双胍类药物（如二甲双胍）、二肽基肽酶4 （DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT-2）抑制剂、胰岛素/胰岛素类似物、胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物。孟德尔随机化（MR）是一种新颖的方法，通过使用工具变量（IVs）作为暴露的代理来研究暴露与结果之间的关系。MR分析被称为“自然随机试验”，因为基因变异（等位基因）在减数分裂期间随机分配，并遵循时间序列。因此，混淆和反向因果偏差可以最小化。目前磁共振成像方法在药物靶点研究中被广泛应用于阐明降压、降脂、降糖药物靶点与癌症和各种慢性疾病之间的因果关系。在本研究中，我们利用MR分析探讨T2D对皮肤癌的影响，以及抗糖尿病药物对皮肤癌的潜在作用，旨在为糖尿病管理和皮肤癌预防的临床决策提供依据。

方法：与糖化血红蛋白（HbA1c）、2型糖尿病（T2D）和降糖药物靶点（KCNJ11、ABCC8、PPARG、INSR、GLP1R、SLC5A2和DPP4）相关的遗传变异来自UK Biobank和DIAMANTE联盟的全基因组关联研究。皮肤癌的遗传汇总统计数据来自FinnGen联盟。MR分析主要是利用反方差加权方法进行的，并进行了额外的敏感性分析。摘要基于数据的MR （SMR）被用于进一步研究降糖药靶基因表达与皮肤癌之间的关系。进行共定位分析以验证结果的稳健性。

研究设计。糖化血红蛋白；T2D，即2型糖尿病；基底细胞癌；cSCC，皮肤鳞状细胞癌；图表：跨种族关联研究的糖尿病meta分析单核苷酸多态性；WME，加权中值估计量；孟德尔随机稳健调整特征评分；孟德尔随机化多效差和和异常值；HEIDI，依赖仪器的异质性。

HbA1c与皮肤癌风险的孟德尔随机化结果。nSNPs，单核苷酸多态性数目；OR，优势比；95% CI， 95%置信区间；糖化血红蛋白；基底细胞癌；cSCC，皮肤鳞状细胞癌；IVW，逆方差加权；孟德尔随机化；MR-RAPS， mr稳健调整剖面评分。

2型糖尿病伴皮肤癌风险的孟德尔随机化结果nSNPs，单核苷酸多态性数目；OR，优势比；95% CI， 95%置信区间；T2D，即2型糖尿病；基底细胞癌；cSCC，皮肤鳞状细胞癌；IVW，逆方差加权；孟德尔随机化；MR-RAPS， mr稳健调整剖面评分。

抗糖尿病药物靶点基因干扰与皮肤癌风险的关系OR和95% CI表明，通过降糖药每SD单位（6.75 mmol/mol）降低HbA1c可增加皮肤癌的发生率。nSNPs，单核苷酸多态性数目；OR，优势比；95% CI， 95%置信区间；基底细胞癌；cSCC，皮肤鳞状细胞癌；IVW，逆方差加权。

结果：基因相关的HbA1c水平升高被发现与黑色素瘤风险降低呈正相关（OR: 0.886, 95%可信区间（CI）： 0.792-0.991, p = 0.0347）。此外，遗传性T2D与较低的基底细胞癌风险显著相关（OR: 0.960, 95% CI: 0.928-0.992, p = 0.0147）。研究还发现，抗糖尿病药物靶点SLC5A2的扰动与基底细胞癌的风险增加显著相关（SLC5A2的扰动相当于HbA1c降低6.75 mmol/mol: OR: 2.004, 95% CI: 1.270-3.161, p = 0.0027）。然而，这一发现并未得到共定位分析的支持。值得注意的是，没有发现其他药物靶点扰动与皮肤癌有关。此外，SMR分析未能检测到降糖药靶基因与皮肤癌之间的关联。

结论：研究表明，较高的HbA1c水平和T2D可能与皮肤癌风险降低有关。然而，研究结果并没有提供证据来支持抗糖尿病药物靶点与皮肤癌之间的联系。需要对这些药物靶点进行进一步评估，以证实本分析中的发现。

原始出处： 

Juyan, Zhao;  Yu, Zhang;  Jianbo, Li;Genetic association of type 2 diabetes and antidiabetic drug target with skin cancer.Front Med (Lausanne) 2024;11(0):1445853