慢性压力可以显著促进乳腺癌的进展。当暴露于慢性应激时，中枢神经系统的神经和神经内分泌细胞释放的外泌体被增强和修饰。然而，肿瘤源性外泌体（TDEs）是否受到慢性应激的影响并参与慢性应激介导的远处转移尚不清楚。

2024年12月4日，浙江大学黄建团队在Advanced Science 在线发表题为“Chronic Stress-Induced and Tumor Derived SP1 Exosomes Polarizing IL-1β Neutrophils to Increase Lung Metastasis of Breast Cancer++”的研究论文。该研究提供了一种新的机制，通过这种机制，转移前生态位中的中性粒细胞获得了炎症表型，并在神经内分泌变化、外泌体、免疫和转移之间建立了重要的联系。

研究表明，慢性应激通过激活4T1荷瘤小鼠的肾上腺素能β受体，显著促进TDEs的分泌，并改变外泌体的含量。外泌体注射和阻断实验表明外泌体在慢性应激介导的乳腺癌肺转移中起着至关重要的作用。慢性应激诱导的TDEs被肺中性粒细胞内化，并通过CXCL2自分泌加强中性粒细胞募集。此外，TDEs中SP1水平升高，有利于中性粒细胞通过激活TLR4-NFκβ通路分泌IL-1β，最终加重乳腺癌肺转移。

慢性应激引起的神经内分泌功能障碍是促进包括乳腺癌在内的肿瘤发生和转移的重要因素之一。慢性应激通过增强肿瘤细胞的干性、定植和血管生成显著促进肿瘤进展。转移性乳腺癌死亡率高，5年生存率仅为27%。其中，三阴性乳腺癌侵袭性强，容易转移到肺等器官。乳腺癌可以重新编程肺微环境以产生转移前生态位并支持播散性肿瘤细胞的定植。乳腺肿瘤源性外泌体（TDEs）可以通过血液运输到肺部，与肺部的靶细胞融合以运送其货物并重塑免疫抑制微环境。

已知中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来促进乳腺癌肺转移，NETs捕获弥散性肿瘤细胞并抑制细胞毒性T淋巴细胞；从而加速了转移灶的建立。然而，其在慢性应激介导的转移中的作用尚不清楚。据报道，长期应激可激活上游造血干细胞，导致中性粒细胞输出增加，这表明慢性应激可能通过中性粒细胞促进乳腺癌转移。

慢性应激通过刺激肾上腺素能β受体显著促进TDEs的分泌并改变外泌体的含量（图源自Advanced Science ）

外泌体介导的生物活性物质从源细胞向中性粒细胞的转移重塑了中性粒细胞的趋化性以及它们在NET形成和炎症因子释放中的功能。慢性应激改变中枢神经系统神经和神经内分泌细胞外泌体的含量并增强其释放。然而，肿瘤源性细胞外囊泡在慢性应激介导的乳腺癌肺转移中的作用尚不清楚。研究发现慢性应激诱导的神经内分泌变化影响TDEs，促进中性粒细胞分泌C-X-C Motif趋化因子配体2 (CXCL2)，从而增强招募。慢性应激后，TDEs中Sp1转录因子（Sp1）水平升高，促进中性粒细胞通过Toll样受体4 (TLR4)-核因子κ B （NFκβ）通路分泌白细胞介素1β (IL-1β)，形成免疫抑制微环境，加重乳腺癌肺转移。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310266