癌症免疫治疗作为一种关键的治疗策略，通过激活患者体内的癌症-免疫循环来重新激活抗肿瘤免疫反应，但肿瘤微环境中的代谢重编程支持了癌细胞的存活并抑制了免疫细胞的功能，限制了免疫治疗的有效性，因此，开发能够精确调节肿瘤代谢并增强癌症-免疫循环的纳米材料策略对于提高治疗效果具有重要意义。

纳米材料在癌症免疫治疗中涵盖了多种类型，包括金属纳米粒子、介孔硅纳米粒子、金属-有机框架（MOFs）、脂质纳米粒子（LNPs）和脂质体、聚合物纳米粒子、水凝胶，以及基于生物大分子的载体和活体生物材料，它们通过不同的机制实现药物递送、增强免疫原性细胞死亡（ICD）、清除免疫抑制代谢物以及精确调节肿瘤微环境的代谢，以提高治疗效果和减少副作用。

新加坡国立大学药学系唐玮、南洋理工大学蒲侃裔团队在文章强调了纳米技术在癌症免疫治疗中的潜力，特别是在调节肿瘤代谢和增强免疫应答方面。通过精确的纳米平台设计，可以实现对肿瘤微环境中特定细胞类型的靶向，以及对代谢途径的精确调节，从而提高治疗效果并减少副作用。相关内容以“Nanomaterial-enabled metabolic reprogramming strategies for boosting antitumor immunity”为题发表在《Chemical Society Reviews》期刊上。

【主要内容】

图1 纳米材料助力的代谢免疫工程策略

图中展示了纳米材料在代谢免疫工程中的应用策略，强调了利用纳米粒子进行精确靶向特定细胞类型或亚细胞器、控制代谢干预治疗剂的释放以及装载多种免疫调节剂的能力。这些功能共同作用，实现了有效的代谢免疫工程，以刺激强大的抗癌效果。

图2 肿瘤代谢免疫治疗的靶向策略

作者详细阐述了癌症代谢免疫治疗中的靶向策略，包括癌细胞和免疫细胞的主动靶向方法，以及针对淋巴结和线粒体的特定靶向技术。图中展示了通过配体-受体相互作用、抗体介导的蛋白结合以及利用癌细胞膜涂层等手段增强纳米粒子对癌细胞的靶向性；同时，也介绍了通过特定的配体和受体结合来实现对免疫细胞的精准药物递送。此外，还描绘了通过皮下疫苗和纳米材料促进药物在淋巴节点积累的策略，以及通过“Mito-Bomb”技术实现线粒体靶向，包括线粒体特异性小分子、线粒体靶向合成大分子和超小亚纳米粒子等多种方法。这些策略共同为癌症治疗提供了多角度的靶向干预手段。

图3 免疫代谢纳米调节剂中的代谢免疫靶点

作者概括了肿瘤微环境中免疫细胞的代谢表型以及相应的调节策略，展示了通过调节免疫细胞的代谢途径来增强适应性免疫反应的潜力，同时强调了树突状细胞在连接先天和适应性免疫中的作用，以及自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用。还突出了创新的代谢调节纳米颗粒在癌症免疫治疗中的应用，这些纳米颗粒能够针对癌症和免疫细胞进行靶向，以增强癌症-免疫循环。

图4 脂质代谢中的代谢免疫靶点

图中展示了肿瘤微环境中脂质代谢的关键靶点及其相应的调节策略，强调了通过调节癌细胞和免疫细胞中的脂质代谢途径来增强抗肿瘤免疫反应的潜力。并且详细描述了脂质代谢在肿瘤细胞代谢异质性中的作用，以及如何通过促进脂肪酸氧化（FAO）、抑制胆固醇酯化以及阻断免疫抑制性脂质代谢物等策略，来促进ICD并重塑免疫抑制性肿瘤微环境（ITME），从而为癌症免疫治疗提供了新的治疗机会。

图5 自噬的代谢免疫靶点

作者概述了自噬在肿瘤微环境中的关键作用及其作为癌症免疫治疗中免疫代谢靶点的重要性，展示了通过调节癌细胞和免疫细胞中的自噬活动来增强ICD和改善抗肿瘤免疫反应的策略，包括抑制保护性自噬以增强ICD诱导的癌症治疗，以及通过过度激活自噬来促进癌细胞死亡和抗原呈递。

图6 通过抑制癌细胞糖酵解来增强ICD，从而增加抗癌治疗的敏感性

作者提到通过抑制癌细胞糖酵解途径来增强ICD和抗肿瘤免疫应答的策略，具体包括利用生物矿化双酶纳米颗粒（GOx-Mn/HA）调节肿瘤糖代谢、诱导焦亡，并增强抗肿瘤免疫治疗的效果。这些纳米系统通过消耗葡萄糖和产生H₂O₂来放大葡萄糖枯竭，导致癌细胞焦亡和ICD，同时增加PD-L1的表达，使肿瘤对PD-L1免疫检查点阻断疗法更加敏感，从而在动物模型中显著抑制肿瘤生长并提高生存率。

图7 通过破坏癌细胞OXPHOS来增强ICD，从而增加线粒体氧化应激

上图阐述了通过破坏癌细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）来增强线粒体氧化应激，进而促进ICD的多种策略，包括增加丙酮酸流入三羧酸（TCA）循环以促进线粒体呼吸和活性氧（ROS）积累，以及通过减少丙酮酸供应来抑制线粒体呼吸，增强氧气依赖的癌症治疗，如光动力疗法（PDT）和化疗。这些方法通过调节癌细胞的代谢途径，不仅提高了治疗效果，还激活了抗肿瘤免疫反应，为癌症免疫治疗提供了新的视角。

图8 通过重编程癌症细胞自噬增强ICD

上图提到通过重新编程癌细胞自噬来增强ICD的策略，其中包括使用含有铂类药物、氯喹和全氟己烷的多功能纳米平台Pt(IV)/CQ/PFH NPs-DPPA-1，以及利用工程化绿藻CaP-OMVs@P₂O-Ads来抑制保护性自噬，增强免疫治疗的效果。这些纳米平台通过抑制自噬或激活自噬来调节癌细胞对ICD的敏感性，同时增强了免疫细胞的活化和抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了新的策略。

图9 增强树突状细胞自噬以促进抗原呈递

NP-B-OVA是一种由聚(b-氨基酯)聚合物与OVA抗原和自噬诱导的Beclin1肽段自组装而成的纳米疫苗，它能在DCs中诱导自噬体形成，增强抗原呈递。POR/DT是一种混合胶束，能够将两种前药（聚(b-氨基酯)和与肿瘤靶向肽结合的奥沙利铂）输送到肿瘤，同时将自噬激活剂海藻糖输送到肿瘤引流淋巴结（TDLNs），增强DC激活并提高肿瘤特异性免疫反应。这些策略通过调节DCs的自噬活动，有效增强了肿瘤抗原的交叉呈递和T细胞的激活，从而提高了肿瘤免疫治疗效果。

图10 上调TAM糖酵解并抑制TAM脂肪酸代谢

上图提到通过重新编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢来增强M1样表型和抑制M2样表型的两种策略。首先，通过利用细菌外膜囊泡（OMVs）特异性靶向TAMs并共传递针对Redd1的siRNA和紫杉醇，抑制TAMs的糖酵解，促进M1极化。其次，通过开发一种复合水凝胶iF-CuS-M/SSO@Gel，共传递CD36抑制剂SSO和载有FSP1抑制剂的中空介孔CuS纳米粒子，阻断TAMs、MDSCs和Tregs的脂质摄取，重编程脂质代谢，减少免疫抑制表型，促进细胞毒性T细胞的肿瘤浸润。这些策略通过调节TAMs的代谢，有效地抑制了肿瘤生长，并增强了抗肿瘤免疫反应。

图11 抑制癌细胞IDO/犬尿氨酸途径以减少调节性T细胞和骨髓源抑制细胞

上图提到通过抑制癌细胞IDO/犬尿氨酸途径来减少调节性T细胞（Treg）和骨髓源抑制细胞（MDSCs）的两种策略。首先，通过使用Epacadostat前药修饰的鞘脂质衍生的脂质体纳米囊泡（Epacadomes），实现了ID01的抑制，增强了NK和T细胞的浸润，提高了NKG2D在肿瘤细胞上的表达，从而增强了NK和T细胞介导的杀伤作用。其次，通过开发一种半导体聚合物纳米PROTAC（SPNpro），结合光动力疗法（PDT）和IDO抑制，通过NIR光照射产生单线态氧诱导肿瘤细胞死亡，同时激活PROTAC功能，特异性降解IDO，减少犬尿氨酸积累，增强效应T细胞的激活。这些策略通过抑制IDO/犬尿氨酸途径，有效地增强了抗肿瘤免疫反应，并在抑制肿瘤生长和转移方面显示出显著效果。

图12 通过恢复T细胞胆固醇的可用性来增强T细胞适应性

上图提到通过恢复T细胞胆固醇可用性来增强T细胞功能的一种策略，即利用修饰有阿瓦西米贝（Avasimibe）脂质体包裹的T细胞（T-Tre/BCN-Lipo-Ava）。这些工程化的T细胞显示出增加的胆固醇含量，增强了T细胞受体（TCR）信号、免疫突触形成和细胞杀伤能力。在B16F10肿瘤模型中，这种T细胞治疗显著抑制了肿瘤生长，并提高了T细胞效应功能，证明了在免疫疗法中通过精准药物递送改善T细胞功能的潜力。

图13 通过增加T细胞氨基酸的补充来增强T细胞适应性

上图提到通过抑制癌细胞IDO/犬尿氨酸途径来减少调节性T细胞（Treg）和骨髓源抑制细胞（MDSCs）的两种策略。首先，利用Epacadostat前药修饰的鞘脂质衍生的脂质体纳米囊泡（Epacadomes）来提高药物的药代动力学特性，增强细胞摄取和深入肿瘤的穿透力，从而有效抑制IDO1，减少Kyn产生，并促进NK和T细胞的浸润以及NKG2D在肿瘤细胞上的表达，增强NK和T细胞介导的杀伤作用。其次，开发了一种半导体聚合物纳米PROTAC（SPNpro），结合光动力疗法（PDT）和IDO抑制，通过NIR光照射产生单线态氧诱导肿瘤细胞死亡，同时激活PROTAC功能，特异性降解IDO，减少犬尿氨酸积累，增强效应T细胞的激活。这些策略通过抑制IDO/犬尿氨酸途径，有效地增强了抗肿瘤免疫反应，并在抑制肿瘤生长和转移方面显示出显著效果。

【全文总结】

全文综述了纳米材料在肿瘤免疫代谢重编程策略中的作用，特别是如何通过精确选择性地干预肿瘤细胞和免疫细胞的代谢需求，来增强抗肿瘤免疫反应。文章探讨了纳米技术在靶向肿瘤代谢重编程、增强癌症-免疫循环方面的最新进展，包括设计原理、关键代谢途径及其调控机制，并讨论了未来代谢纳米调节器在癌症免疫疗法中的潜力和挑战，预期新兴的免疫代谢调节纳米技术将为癌症免疫疗法开辟新天地。

原文链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/cs/d4cs00679h