孕酮在卵泡发育、胚胎着床和维持妊娠过程中发挥着重要的生理作用，是辅助生殖助孕治疗过程中重要的预测指标之一。控制性促排卵过程中扳机日孕酮水平升高会对临床妊娠结局产生负面影响，但关于孕酮水平升高的具体机制及影响方式仍不明确。近年来还有研究发现不同的卵巢反应性可能会影响扳机日孕酮水平升高与IVF-ET妊娠结局，因此，关于孕酮水平升高的阈值界定以及是否应针对不同卵巢反应性的人群来设定阈值的观点尚不统一。本文对扳机日孕酮水平升高的具体机制、其对辅助生殖技术妊娠结局的影响、阈值设定以及孕酮/获卵数这一指标对于妊娠结局的预测价值等内容进行综述，以期为进一步改善助孕治疗的临床妊娠结局提供更多思路和参考。

辅助生殖技术（ART）是帮助不孕不育患者获得成功妊娠的有效措施，目前在国内外已得到广泛应用。其中控制性促排卵（COH）是必不可少的关键步骤，通过使用外源性促性腺激素（Gn）募集多个卵泡发育和成熟以获得更多的可移植胚胎数，然后依靠良好的子宫内膜容受性与高质量胚胎之间的有效配合促使胚胎成功植入，完成ART。其中孕酮P在卵泡发育、胚胎着床和维持妊娠中都发挥了重要的生理作用。在ART中，合理调控孕酮水平有助于改善不孕症患者的治疗结局。本文对目前关于孕酮水平在ART中的研究作一综述，以期对孕酮进行深入了解，有助于临床上患者的个体化管理，最大限度地提高体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率。

一、孕酮的概述

1. 孕酮的合成：

根据两细胞-两促性腺激素学说，由胆固醇转化的孕烯醇酮在3β-羟基类固醇脱氢酶的作用下催化生成孕酮，然后在17α-羟化酶（CYP17）作用下转化为17α-羟孕酮，再进一步转化为雄烯二酮。正常月经周期中增殖期早期孕酮主要来源于肾上腺皮质分泌，分泌量较少，但在增殖晚期时孕酮主要由卵巢的颗粒细胞以及卵泡膜细胞分泌，随着卵泡的生长发育，颗粒细胞增生，卵泡刺激素（FSH）诱导颗粒细胞表面黄体生成素（LH）受体表达的增加，使颗粒细胞对LH或类LH类物质更加敏感。随着雌二醇（E2）的正反馈作用，在Star蛋白的转运下，颗粒细胞合成孕烯醇酮，并在逐渐升高但不足以诱发排卵的LH作用下合成孕酮，而且由于颗粒细胞内不表达CYP17，孕酮不会在颗粒细胞内再继续转化成其他物质，但在卵泡膜细胞内孕酮会继续向下游代谢。成熟卵泡的排卵过程依靠LH/FSH峰及少量孕酮的协同作用，排卵后其发育成黄体，颗粒细胞黄素化，黄体分泌的孕酮在排卵后6~8 d达高峰。由此可见，当孕酮的来源增加或者去路受阻时，都会造成血清中孕酮水平的升高。

2.孕酮与临床妊娠：

在COH过程中，尽管促性腺激素释放激素（GnRH）类似物的应用显著抑制了内源性LH分泌，大大减少了孕酮水平提前升高的可能性，但仍有约5%~30%的患者会出现人绒毛膜促性腺激素（HCG）给药前孕酮水平升高的情况。有研究表明在IVF-ET过程中，扳机日孕酮水平过高的患者与较低的临床妊娠率及活产率相关，故寻找影响扳机日孕酮水平升高的因素，以及其对胚胎着床、妊娠结局产生影响的机制一直是ART领域探寻的重点问题。

二、扳机日孕酮水平升高的机制

1. 成熟卵泡数目增多：

目前导致扳机日孕酮升高的具体机制尚不明确，近年来有研究指出，孕酮水平升高可能是多卵泡同时发育的结果，在COH过程中，外源性Gn的使用会募集并诱导卵巢内多个卵泡共同发育，使颗粒细胞累积分泌孕酮增多。也有研究认为，孕酮升高可能与多卵泡生长造成卵巢类固醇激素生成水平升高有关。在促排卵过程中募集得到多个成熟卵母细胞，通过外源性Gn对颗粒细胞的刺激作用，卵巢类固醇激素分泌水平升高，终产物孕酮也因此升高。Shufaro等研究也证实，血清孕酮水平升高可能与募集的卵泡数增加有关。

2.高Gn剂量及持续时间：

有研究表明，体质量指数(BMI)、HCG日E2水平、LH水平、Gn总量是孕酮水平升高的独立影响因素，其中Gn总量、HCG日E2水平与孕酮水平呈正相关，BMI、扳机日LH水平与孕酮水平呈负相关；另有研究显示HCG日血清孕酮水平≥1.2 ng/ml（3.80 nmol/L）组FSH刺激的剂量更大、时间更长，提示在高剂量FSH刺激下颗粒细胞对LH的敏感性增加，使胆固醇转化成孕酮增加；促排卵过程中每增加75 U的FSH，扳机日孕酮水平升高的风险增高1.44倍。其作用机制可能是在大剂量外源性Gn刺激下，颗粒细胞内3β-羟基类固醇脱氢酶活性增加，但17α-羟化酶没有，导致孕烯醇酮转化为孕酮，但孕酮不能进一步转化为雄烯二酮，因此造成孕酮在体内累积，引起COH过程中血清孕酮水平的升高。增加FSH给药剂量和持续时间的患者具有更高的孕酮过早升高率。所以对于有孕酮水平过早升高风险的患者可以考虑降低总Gn剂量或者避免过长的卵巢刺激时间来提前预防晚卵泡期孕酮升高的风险。

三、扳机日孕酮

水平升高对妊娠结局的影响

胚胎的成功植入需要良好的子宫内膜容受性与高质量胚胎之间的精准配合，目前扳机日孕酮水平升高对妊娠结局产生的负面影响是通过影响子宫内膜容受性还是因为影响卵母细胞、胚胎质量抑或是两者都有，目前尚无统一说法。

1.孕酮水平升高对子宫内膜容受性的影响：

目前认为HCG日孕酮水平升高会加速子宫内膜成熟，使子宫内膜提前向分泌期转化，引起种植窗口提前关闭，干扰胚胎与子宫内膜之间的同步性，影响胚胎植入过程进而影响新鲜周期胚胎移植的临床妊娠结局。其机制可能是过早升高的血清孕酮可以改变子宫内膜特异性基因的表达，而这些基因表达的改变会影响正常的子宫内膜功能，进而影响子宫内膜容受性。李朋粉等的研究认为晚卵泡期孕酮水平升高可以改变胞饮突形态，胞饮突发育提前，出现皱缩，可能影响种植窗口开放时间，导致子宫内膜容受性的改变。且有许多研究已经证明胞饮突能够作为子宫内膜容受性的指标。张银红等认为扳机日孕酮水平升高导致子宫C型内膜占比增高，内膜血流灌注减少、血管化程度减低，不利于妊娠成功。Xiong等研究发现子宫内膜DNA高甲基化和黏附分子低表达与着床窗期孕酮水平升高有关，可能是IVF-ET失败的潜在表观遗传机制之一。由此可见，扳机日孕酮水平升高可能影响与子宫内膜容受性相关的多种机制，提示其通过降低子宫内膜容受性，影响新鲜周期胚胎移植的临床妊娠率。

2.孕酮水平升高对胚胎质量的影响：

一些研究通过对新鲜周期与冻融移植周期的对比分析，认为扳机日孕酮水平升高不会对胚胎质量造成负面影响，殷慧群等分析了1 159例IVF助孕患者的临床资料，在扳机日孕酮<1.5 ng/ml（4.76 nmol/L）新鲜移植周期的A组与孕酮≥1.5 ng/ml（4.76 nmol/L）全胚冷冻周期的B组中，两组D3优胚率、临床妊娠率和持续妊娠率无明显差异；Venetis等的分析也显示新鲜周期中HCG日孕酮水平升高与移植来自该周期冷冻胚胎后的妊娠率之间并无相关性，提示孕酮升高并不影响卵母细胞质量。

然而也有研究认为扳机日孕酮升高会造成高质量胚胎的下降，对胚胎移植引起不可逆的损失。曹颖等对采用激动剂长方案的5 097例患者的临床资料进行回顾性分析发现，扳机日血清孕酮水平升高与优胚率进行性下降相关。Huang等纳入4 236个IVF新鲜周期进行回顾性研究发现，HCG日孕酮水平升高对优质胚胎率有负面影响。因此，扳机日血清孕酮水平升高对卵母细胞及胚胎质量的影响尚存在争议，仍需要大量的试验进行分析探讨。

四、孕酮水平的阈值设定

由于各研究中心的检测方法不尽相同，众多研究中采用的血清孕酮水平的阈值也不等，基本范围位于0.8~2.5 ng/ml（2.54~7.93 nmol/L）之间，其中大部分研究将扳机日孕酮水平的阈值定在1.5 ng/ml（4.76 nmol/L），孕酮处于阈值下水平时更易获得良好的妊娠结局；孕酮＞1.5 ng/ml（4.76 nmol/L）时建议取消新鲜周期移植，进行全胚冷冻。

然而一些研究也提出了不同观点，认为孕酮水平的升高对临床妊娠率产生的不利影响并不显著，这可能就是孕酮水平升高的阈值设定不同导致得出的结论不同。Zhang等对采用GnRH拮抗剂方案促排卵的卵巢反应正常的患者开展研究，发现HCG日血清孕酮≥1.0 ng/ml（3.17 nmol/L）会导致活产率降低，认为当孕酮≥1.0 ng/ml（3.17 nmol/L）时，可考虑全胚冷冻。Zhao等的研究发现扳机日孕酮水平的轻微升高可能对临床妊娠有负面影响，对于扳机日孕酮>1.4 ng/ml（4.44 nmol/L）的患者，建议采用全冷冻策略。

由于影响孕酮水平升高的机制尚不明确，目前虽然诸多试验结果表明孕酮水平的相应升高会降低IVF-ET的临床妊娠率及活产率，但对造成这一负面影响的孕酮水平临界值尚未达成共识。且目前对于孕酮水平的研究大多是回顾性研究，存在一定局限性，未来需要更多大样本、多中心的前瞻性研究帮助临床医生确定扳机日孕酮水平的阈值，在孕酮阈值水平范围内采取鲜胚移植策略，相较于冻融胚胎移植具有周期短、患者经济与精神负担小等优点，有利于提高鲜胚移植的成功率。但是对于超出孕酮阈值范围的患者，建议采取冻融胚胎移植策略，在新的冷融移植周期中控制孕酮水平，以减轻孕酮升高对胚胎及子宫内膜容受性带来的负面影响，也为胚胎移植前做好母体准备，提高妊娠成功率及活产率。

目前有研究表明，不同的卵巢反应性可能会影响扳机日孕酮水平升高与IVF-ET妊娠结局，即在COH过程中由于个体化卵泡数目的差异，有可能会造成扳机日孕酮水平的差异，这也可能是上述研究中得出不同孕酮水平阈值的重要原因之一，故应全面考虑卵巢功能的差别，根据不同的卵巢反应性评价血清孕酮水平与IVF-ET临床妊娠结局的关系，为不同卵巢反应的患者设定不同的扳机日孕酮水平界限。

Wu等对低、中、高卵巢反应性患者分别进行研究发现，孕酮水平过高对低和中等卵巢反应者的活产率具有负面影响，但在高卵巢反应者中没有；对于低和中等卵巢反应者，血清孕酮水平提前升高的临界值分别为1.0 ng/ml（3.17 nmol/L）和2.0 ng/ml（6.34 nmol/L）。曹颖等发现卵巢高反应人群中优胚率显著降低时的孕酮水平为1.8 ng/ml（5.71 nmol/L），在卵巢正常反应人群中，该临界孕酮水平为1.5 ng/ml（4.76 nmol/L）。

Xu等将11 055例患者根据卵巢反应性不同分为低、中、高3组，发现孕酮阈值水平分别为1.5 ng/ml（4.76 nmol/L）、1.75 ng/ml（5.55 nmol/L）、2.25 ng/ml（7.13 nmol/L）。由上述研究可见，卵巢不同反应性患者对妊娠结局造成负面影响的孕酮阈值水平也不同，且随着卵巢反应性增强，孕酮水平有逐渐增高的趋势，故卵巢反应性较高的患者可以适当放宽孕酮升高范围，根据卵巢反应性来更细化的设定孕酮升高的标准，以提高IVF-ET妊娠成功率。

现在已经有越来越多的研究者开始针对卵巢不同反应性人群的特点去寻找孕酮水平的共性，黄江笛等发现在卵巢高储备患者中应用GnRH拮抗剂方案促排卵时扳机日血清孕酮≥2.31 nmol/L时，鲜胚移植周期活产率降低。如果能够尽早发现孕酮升高的原因，及时采取相应的干预措施，将对提高子宫内膜容受性、新鲜胚胎种植率及降低全胚冷冻率产生积极影响。

五、孕酮/获卵数对妊娠结局的影响

由于COH过程中扳机日孕酮水平升高产生的机制尚不明确，考虑到扳机日孕酮水平与卵巢反应性之间的关系，近年来也有研究人员提出扳机日孕酮水平与获卵数的比值（P/O）这一概念，建议将P/O作为预测妊娠结局的指标之一。Grin等研究表明P/O是新鲜胚胎移植周期中临床妊娠率和活产率有价值的预测因子，具有高P/O（P/O>0.36）的周期容易导致低临床妊娠率和低活产率。曹阳等研究发现当P/O＞0.38时，临床妊娠率显著降低。从以上研究可以看出扳机日P/O高于某一阈值时，也许会对临床妊娠率产生不良影响，但是仍需要大量临床数据来进一步证明该指标的预测价值。

六、结论与展望

目前，扳机日孕酮水平升高会对妊娠结局产生负面影响已基本达成共识，但由于影响孕酮升高的因素很多，且孕酮水平升高如何影响妊娠结局的具体机制尚存在争议，仍需要大量的临床数据以及更深层面的研究来探索孕酮水平和临床妊娠结局之间的相关性。首先，为避免孕酮水平的升高应尽量避免大剂量FSH的长时间持续刺激。其次，由于扳机日血清孕酮水平可能会受患者卵巢反应性的影响，故建议根据患者BMI、卵巢反应性等综合因素来进行个体化管理、制定适合的阈值，在卵巢低反应人群中孕酮超过阈值后应主动结束新鲜周期，进行全胚冷冻，在稍后的自然周期或者激素替代周期中再行胚胎移植；在卵巢高反应人群中可以适当放宽孕酮升高的范围，在范围内采取新鲜周期移植的办法。另外也可以考虑运用P/O来作为预测妊娠结局的指标之一。

综上所述，孕酮水平仍是IVF-ET过程中重要的预测指标，鉴于其对临床妊娠结局的影响，关于孕酮的研究依然是未来辅助生殖领域研究的重点及难点。研究者们后续可以针对卵巢不同反应性患者的特点，如卵巢储备能力、卵巢反应性等来进行关于孕酮水平的个体化研究，或者针对不同的促排卵方案及Gn用量等来发现与孕酮水平升高相关的指标，以便在促排卵过程中采取相应的措施，提高IVF-ET的临床妊娠率或累积活产率。

文章来源：王文艺，路璐，李建磊，等.卵巢不同反应性患者扳机日孕酮水平的研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(11):1551-1556.