美国FDA最近批准了阿尔茨海默病（AD）的疾病改善疗法，需要在开始治疗前从PET或脑脊液（CSF）中获得淀粉样蛋白-β病理的证据。PET和CSF评估受成本、可及性和侵入性的限制。目前迫切需要一种微创且具有成本效益的方法来确定AD病理的存在。最近的几项研究报道了血浆生物标志物对阿尔茨海默病的诊断准确性，其敏感性或特异性通常超过90%。然而，敏感性和特异性在对个别患者提供的信息有限。相反，预测值对于解释个体水平的测试结果更为重要。血浆生物标志物对AD病理学的阳性预测值（PPV）或阴性预测值（NPV）足够高，可以避免大多数PET或CSF检测的需要，只在预测值较低的情况下使用确证性检测。

近日，杂志Nature aging上发表了一篇题为“Diagnosis of Alzheimer’s disease using plasma biomarkers adjusted to clinical probability”的文章。本研究利用记忆诊所和研究荟萃分析中Aβ病理的患病率，作者提供了在个体水平上对AD血浆生物标志物的解释信息。结果显示，在可能患有AD痴呆的个体和老年MCI个体中，血浆生物标志物可用于接受Aβ病理。在患有非AD综合征的个体中，血浆p-tau217阴性结果可以排除AD病理，对于具有AD血浆生物标志物阳性的非AD综合征病例，需要进行后续检测。

图片来源：Nature aging

主要内容

受试者概述

本研究对来自加拿大、法国、韩国、西班牙、瑞典和美国的6896名个体进行了标准化认知评估、血浆AD生物标志物和既定参考标准AD生物标志物（PET、CSF或神经病理学评估）的评估。所有参与者的平均年龄为69.7岁，其中53.6%为女性。样本的平均受教育年限为13.3年。下表列出了整个样本的临床和人口学特征总结。

研究参与者的人口学和临床特征。图片来源：Nature aging

MCI患者血浆中Aβ+生物标志物的PPV和NPV

血浆生物标志物接纳或排除Aβ的能力与MCI中AD病理的年龄相关患病率密切相关。对于MCI患者，血浆生物标志物PPV随年龄增长而增加，65岁时p-tau217达到80.9%，90岁时达到92.5%。类似地，MCI中Aβ+的NPV随着年龄的增长而下降，65岁以下的患者NPV大于90%，90岁为74.6%。P-tau181、p-tau231、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）的性能均低于血浆p-tau217。MCI 的APOEε4携带者血浆p-tau217对Aβ的PPV较高，70岁即可达到90.8%。类似地，MCI的APOEε4非携带人群，血浆p-tau217的NPV也较高。

MCI患者血浆AD生物标志物的PPV和NPV。

图片来源：Nature aging

血浆Aβ+标志物在AD痴呆中的PPV和NPV

下图是5种AD血浆生物标志物与AD痴呆的年龄相关的PPV和NPV。在可能患有AD痴呆的个体中，血浆生物标志物，特别是p-tau217，在所有年龄段都具有非常高的Aβ+ PPV（95%以上）。由于Aβ+在AD痴呆患者中的高患病率，血浆生物标志物的NPV相对较低。同样，相比其他生物标志物，p-tau217对可能患有AD痴呆的个体具有最高的NPV，到90岁时达到60%。

阿尔茨海默氏痴呆患者血浆生物标志物的PPV和NPV。

图片来源：Nature aging

血浆Aβ+生物标志物在非阿尔茨海默病临床综合征中的PPV和NPV

在非阿尔茨海默病痴呆综合征中，血浆生物标志物，特别是p-tau217，在几乎所有情况下可以以高于90%的NPV排除AD病理的存在。两个例外是排除90岁以上血管性痴呆患者的Aβ病理（NPV为89.4%）和排除65岁以下皮质基底节综合征患者的Aβ病理（NPV为88.2%）。同样，p-tau217是所有年龄和临床综合征中淀粉样蛋白PET阳性的最佳生物标志物（见下表）。

血浆p-tau217对Aβ病理不同临床综合征的PPV和NPV。

图片来源：Nature aging

研究局限性

本研究存在一定的局限性。首先，根据有无疾病对个体进行二元分类是一种局限性；预计在病理负担更大的晚期疾病中，血浆生物标志物的准确性更高。其次，对临床预测概率估计的改进可能会进一步提高血浆生物标志物的诊断性能和解释。最后，此研究中使用的淀粉样蛋白PET阳性流行率估计来自记忆诊所和研究的荟萃分析。因此，得出的PPV和NPV的估计值不应该被外推到其他临床环境中，在那里AD的患病率可能有很大的不同。

总结与讨论

本研究评估了Aβ病理血浆生物标志物的PPV和NPV与患者年龄和临床综合征的关系。在老年MCI患者（80岁以上）或临床诊断可能为AD痴呆的个体中，血浆p-tau217可以PPV高于90%确认Aβ病理。此外，在非AD（如额颞叶痴呆、血管性痴呆和皮质基底节综合征）中，血浆p-tau217可以以NPV高于90%排除AD病理。由于Aβ病理在临床诊断为AD个体中非常普遍，阴性血浆生物标志物将有必要进行确证性检测。同样，老年MCI患者的AD病理患病率较高，需要进行确证性检测以排除AD病理。综上所述，此研究为根据患者年龄和临床症状对AD血浆生物标志物的个体水平解释提供了一个框架。