PNAS:重庆医科大学刘俊彦等团队揭示可溶性环氧化物水解酶是高糖饮食介导的肠道屏障功能障碍的治疗靶点

时间:2024-11-28 12:00:36   热度:37.1℃   作者:网络

高糖饮食(HSD)被报道为引起多脏器损伤的致病因素,但其潜在机制和治疗策略尚未完全明了。

2024年11月18日,重庆医科大学刘俊彦和加州大学Bruce D. Hammock共同通讯在 PNAS 在线发表题为 Metabolomics reveals soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for high-sucrose diet-mediated gut barrier dysfunction” 的研究论文。该研究采用代谢组学方法,鉴定了可溶性环氧化物水解酶(sEH)作为HSD介导的肠道屏障功能障碍的治疗靶点。具体来说,持续16周的高糖饮食喂养导致了小鼠肠道屏障功能障碍,例如结肠炎症和紧密连接受损。小鼠结肠组织的代谢组学分析显示,5(6)-环氧二十烯三烯酸(5(6)-EET)水平下降,且可溶性环氧化物水解酶(sEH)水平升高,这与高糖饮食介导的肠道屏障损伤相关。

通过使用sEH化学抑制剂治疗的小鼠,以及通过肠道特异性敲除sEH基因的转基因小鼠,显著减轻了高糖饮食引起的肠道损伤,减少了HSD介导的结肠炎症,并改善了高糖饮食引起的紧密连接损伤。此外,体外研究表明,治疗小鼠肠上皮细胞的5(6)-EET,而非其水解产物5,6-二羟基二十烯三烯酸(5,6-DiHET),显著抑制了高糖引起的肠上皮炎症和紧密连接受损。此外,5(6)-EET具有抗炎作用,并改善肠上皮的紧密连接,而5,6-DiHET则无此作用。本研究揭示了高糖饮食引起的肠道屏障功能障碍的潜在机制,并提出了相应的治疗策略。

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饮食对健康的影响正日益受到全球关注。高蔗糖(HS)与高脂肪是西方饮食的典型特点。高蔗糖饮食(HSD),包括富含蔗糖的食品和饮料,已被广泛发现是多种疾病的风险因素,如肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐症、脂肪肝、全身和脑部炎症以及许多其他慢性疾病。此外,HSD通常与高脂饮食相结合,产生附加或协同的有害效应,主要是因为释放的果糖刺激脂肪酸的 de novo 合成。然而,HSD介导的器官损伤的分子机制仍然不明确。在过去四十年中,尽管高收入国家的HSD暴露量持续缓慢增加,但低收入和中等收入国家的HSD暴露量显著增加,这与西方经济、文化和生活方式的逐步输出密切相关。因此,迫切需要探索HSD介导的多器官损伤的机制和潜在的干预靶点。为此,代谢组学、蛋白质组学、转录组学以及其他创新技术已被广泛应用于相关研究。

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HSD引起可溶性环氧化物水解酶的上调(图片源自PNAS

代谢组学是研究由多种内源性和外源性因素引起的代谢组变化的有效方法,这些因素包括但不限于基因突变、表观遗传修饰、衰老、环境暴露、饮食和营养、疾病、药物和生活方式等。代谢组学已广泛应用于研究致病机制、诊断标志物和干预靶点。近年来,采用一些先进技术,代谢流、单细胞代谢组学和空间代谢组学作为新一代代谢组学技术被开发出来,增强了传统代谢组学的能力和表现。值得注意的是,作者已经使用非靶向代谢组学和靶向代谢组学方法来研究急性肾病、与肥胖相关的肾损伤、慢性肾病、痛风性关节炎和结肠癌等疾病的潜在干预靶点或生物标志物。

特别是,靶向代谢组学方法被广泛应用于多不饱和脂肪酸(PUFAs)代谢的研究,包括亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),以探讨PUFAs代谢驱动的致病和药理过程。大多数器官和组织损伤与炎症相关,炎症与PUFAs代谢,特别是花生四烯酸代谢密切相关。因此,在该研究中,作者采用了已建立的靶向代谢组学方法,研究PUFAs代谢在HSD介导的肠道屏障损伤中的作用。在这里,作者报告了可溶性环氧化物水解酶(sEH),这是一种代谢酶,介导来自PUFAs的环氧化脂肪酸(EpFAs)通过细胞色素P450转化为具有较低活性或相对无活性的邻二醇,sEH是一个前景广阔的干预靶点,可用于预防和治疗HSD介导的肠道屏障功能障碍。

原文链接:

https://doi.org/10.1073/pnas.2409841121

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