小轩（化名）今年刚满2岁，外表看似健康可爱，但妈妈却始终心存忧虑：他的汗液和尿液总是散发出一股刺鼻的气味，闻起来有点像老鼠的窝。家人起初以为是普通的卫生问题，但即使每日勤洗衣物、勤换尿布，这股异味依然挥之不去。同时，小轩的语言发育迟缓、性格变得暴躁，甚至偶尔出现莫名的抽搐。这让妈妈彻底警觉，带着孩子前往医院求诊。医生在进行新生儿筛查和尿液分析后迅速锁定了元凶，竟是一种由于基因缺陷导致无法正常代谢苯丙氨酸的罕见遗传病：苯丙酮尿症。

为什么会患这种疾病呢？

苯丙酮尿症(PKU)为常染色体隐性遗传氨基酸代谢病，是由苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷所致，男女患病率均等。HPA为具有遗传异质性的谱系疾病，涉及多个与苯丙氨酸(Phe)代谢相关的基因，在临床上曾被分为经典型PKU和非经典型PKU。由PAH缺陷所致的HPA称为经典型PKU，BH4缺乏所致者称为非经典型PKU。BH4治疗有效的经典型PKU被称为BH4反应型PKU。目前根据基因缺陷将HPA分成3类，即由PAH突变所致的PKU和非PKU轻型HPA、由BH4合成和转化相关的4个基因突变所致的BH4缺乏性HPA、以及由DNAJC12基因突变所致的轻型非BH4缺乏HPA(HPANBH4)。上述疾病均呈常染色体隐性遗传。

临床表现

PKU的常见表现包括智力发育迟缓，毛发和皮肤颜色浅淡、湿疹、癫痫、极度亢奋，汗液和尿有鼠尿味。早期诊断并给予低苯丙氨酸饮食治疗，受累者可获得正常的智力发育。

诊断

在新生儿期通过足跟血干滤纸法进行Phe定量分析，几乎可以诊断所有的HPA。当BH4辅酶代谢正常、但新生儿有以下症状时可诊断为PAH缺乏症：血浆Phe浓度持续> 120 μmol/L(2 mg/dL)、Phe/Tyr比值> 2、和/或基因检测发现两个PAH等位基因均存在致病变异。

1．临床诊断

(1)生化表型。血液中Phe、丙氨酸浓度升高，Phe/Tyr比值> 2(正常参考值<1)；尿中O-羟基苯乙酸、苯丙酮酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺增加，有助于PAH缺乏症的诊断。尽管患者肝脏中PAH酶活性降低，但由于需要肝穿刺，此项指标难以应用于临床诊断。

血Phe正常水平与年龄有关，成人为58 ± 15 μmol/L、青少年为60 ± 13 μmol/L、儿童为62 ± 18 μmol/L。新生儿的正常上限为120 μmol/L(2 mg/dL)。液相色谱分析显示尿液或干血片蝶呤(新蝶呤和生物蝶呤)浓度正常，干血片测定红细胞二氢蝶啶还原酶活性正常(此两项用于排除BH4缺乏症)。

(2)临床体征　过多的Phe及其旁路代谢产物的排泄可产生身体的鼠尿味和皮肤湿疹等；低Tyr水平导致色素减少(皮肤白皙、毛发浅黄干燥)，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的产生减少；脑电图出现异常改变，易激惹、癫痫，多动或自闭症、偶有攻击性和自残，注意力缺陷；髓鞘形成减少，最终导致头颅MRI显示进行性脑白质病，不可逆的智力障碍、小头畸形。

2.基因诊断

荟萃分析显示，在所收集到的2325个PKU突变等位基因中，97%的PAH基因缺陷为微小突变，有202种突变类型。占比> 1%的等位基因有14种，占全部PAH突变基因的69.12%，有90种突变等位基因仅检测到1次。大片段基因缺失或重复突变占1%～2%，分10种缺失和1种重复，最常见的缺失发生在第1外显子及其上游、第6外显子和第4外显子。还有约2%的等位基因变异不明确，可能位于外显子测序不覆盖的区域，抑或是非PAH、非BH4缺陷所致的HPA，但不排除样本中杂合子病例的混杂。

疾病治疗

对于PAH基因变异所致的PKU，治疗原则是控制饮食中的Phe摄入，主要是饮食治疗，对于BH4反应型的，可以辅以BH4的饮食控制方案。

1.经典型PKU

在明确诊断后应尽早给予低蛋白饮食和低Phe配方奶粉，由营养师根据血Phe浓度及患儿的营养需求来制定不同年龄阶段的食谱，适时增加天然食品。自治疗开始后3天测定血Phe浓度(于饮食后2～3 h进行)，间隔随年龄增长而延长：<1岁每周1次，1～12岁每2周至每月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。在快速增长期或更换食谱时尤其要密切监测，根据患者年龄控制血Phe浓度：1岁以下患儿控制在120～240 μmol/L(2～4 mg/dL)，1～12岁120～360 μmol/L，12岁以上120～600μmol/L[51]，必须警惕过度控制，长期低血Phe浓度会造成脑发育和功能损害。

2.非经典型HPA

血Phe浓度> 360 μmol/L(6 mg/dL)均需要饮食治疗。

3.非PKU轻型HPA

对于血浆Phe浓度持续<360 μmol/L(6 mg/dL)的患者是否需要治疗仍存在争议。

美国医学遗传学与基因组学学会的诊断和管理指南建议对血Phe水平持续> 360 μmol/L的婴儿给予治疗；对Phe水平始终保持在120～360 μmol/L的个体不建议治疗，只需在出生头两年内密切随访患儿的血浆Phe水平，之后每年或每两年随访一次。

预后

预后与病情轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。在新生儿期即开始治疗者智力及体格发育多数能够达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚和生育，但效果因人而异。个别患者即使早诊早治并严格坚持低Phe饮食，智能发育仍落后于正常，成年后可能还存在认知、精神异常，影响其语言、记忆力、学习以及执行判断的能力。

参考资料：

张杰，郝桂敏. 特殊的苯丙酮尿症家系PGT-M助孕1例. 中国临床案例成果数据库，2024，06(01):E0862-E0862. DOI:10.3760/cma.j.cmcr20240428-00672

郑锐丹，张文. 苯丙酮尿症的诊断和治疗. 中华全科医师杂志，2023，22(06):569-574. DOI:10.3760/cma.j.cn114798-20230315-00214