编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日至18日在美国圣地亚哥举行。本次大会摘要上发表了多篇不确定期慢乙肝患者的研究进展，肝霖君与您一起分享相关的重要内容。

一、未经治疗的慢乙肝患者中超过40%处于不确定期

南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队发表的一项荟萃分析¹，纳入35项研究，涵盖了来自12个国家或地区的27,529例慢乙肝患者，结果显示，根据美国肝病研究协会（AASLD）2018年指南定义，在全球未经治疗的慢乙肝患者中，有41.12%处于不确定期（95% CI: 34.58 - 48.00）：

• 中国香港地区的不确定期慢乙肝患者比例较高，为52.06%（95% CI 20.98 - 81.62；I² = 99%），中国大陆地区的不确定期慢乙肝患者比例较低，为34.24%（95% CI 27.69 - 41.45；I² = 99%）。

• 男性和女性患者中不确定期的占比分别为37.73%（95% CI 30.76 - 45.24; I² = 99%）和34.99%（95% CI 27.35 - 43.49; I² = 98%）。

• HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者中不确定期的占比分别为30.61%（95% CI 18.60 - 45.99; I² = 99%）和43.88%（95% CI 36.20 - 51.88; I² = 99%）。

• ALT ≥ ULN的患者中不确定期占比为80.61%，HBV DNA ≥ 2000 IU/mL的患者中不确定期占比为91.80%，该比例均显著高于ALT < ULN及HBV DNA < 2000 IU/mL的患者。

全球不同地区的不确定期慢乙肝患者比例

此外，国际多中心队列研究（REAL-B队列研究）²也有类似报道，该研究包括了6261例26个中心（北美、南美、欧洲和亚洲）的未合并感染、非进展期肝纤维化/肝硬化的成人初治慢乙肝患者，根据AASLD 2018指南定义，基线时有48.0%（3008例）的患者处于不确定期（平均年龄46.9岁，中位ALT水平为35.0 U/L，平均HBV DNA水平为 4.1 log₁₀ IU/mL，18.2%为HBeAg阳性）。

根据HBeAg状态、ALT和HBV DNA水平将不确定期患者分为10个组。HBeAg阳性不确定期患者中最常见的是亚型2（即ALT为1-2 x ULN，HBV DNA ≥ 20000 IU/mL），占总不确定期的12.0%。HBeAg阴性不确定期患者中最常见的是亚型6（即ALT < 1 x ULN，HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），占不确定患者的26.8%；其次是亚型7（即ALT为1-2 x ULN, HBV DNA ≥ 2000 IU/mL）和亚型8（即ALT为1-2 x ULN, HBV DNA < 2000 IU/mL），分别占总不确定期的24.0%和21.9%。

（A）慢乙肝患者不同免疫状态的分布情况；

（B）不确定期慢乙肝患者的亚型分布；

基于HBeAg、HBV DNA和ALT水平的亚型分类表

二、不确定期慢乙肝患者易发生分期转变

REAL-B队列研究²对809例不确定期患者中位随访3.2年（IQR, 1.2 - 6.9年）发现，随访结束时仍有37.7%处于不确定期，另有16.4%的不确定期患者转为免疫活动期，有42.5%的不确定期患者转为非活动期。亚型2（即ALT为1-2 x ULN，HBV DNA ≥ 20000 IU/mL）患者转为免疫活动期的比例高达43.3%，而亚型8（即ALT为1-2 x ULN, HBV DNA < 2000 IU/mL）患者转为免疫活动期的比例为7.7%。

重庆医科大学的胡鹏教授团队的一项回顾性队列研究³，分析了386例HBeAg阴性、ALT正常的慢乙肝患者，其中非活动期（IC期）患者261例，非活动期对应的灰区/不确定期（GZIC期）患者占32.4%（125/386）。与IC期患者相比，GZIC期患者转为HBeAg阴性免疫活动期慢乙肝患者（IA）或IA期相对应的灰区（GZIA）的患者比例显著更高（36.8% vs. 13.8%, P < 0.05）。

三、不确定期患者的疾病进展风险高

吴超教授团队的荟萃分析¹证实，不确定期慢乙肝患者中存在显著肝组织炎症的汇总比例为46.55%（95% CI 27.03 - 67.19; I² = 96%），存在显著肝纤维化的汇总比例为7.16%（95% CI 2.06 - 22.10; I² = 88%）, 总肝癌发生率为2.64%（95% CI 0.97 - 7.02; I² = 91%），总肝脏相关事件的发生率为 0.77%（95% CI 0.05 - 11.36; I² = 61%）。

胡鹏教授团队的研究³也表明，GZIC期患者进展为终末期肝病的发生率显著高于IC期患者（4.8% vs. 1.5%, P < 0.05）。

四、根据WHO 2024乙肝指南，超过70%的不确定期患者应接受抗病毒治疗 

吴超教授团队的另一项多中心回顾性队列研究⁴显示，根据AASLD 2018指南，748例不确定期慢乙肝患者中仅有17.9%的患者应接受抗病毒治疗；相比之下，根据WHO 2024乙肝指南，有72.6%的不确定期患者应接受抗病毒治疗。排除存在显著肝纤维化或肝组织炎症的患者后，仍有68.1%的不确定期患者符合WHO 2024年乙肝指南的抗病毒治疗标准。提示根据WHO 2024指南，可使更多不确定期慢乙肝患者接受抗病毒治疗。

不同指南标准下应接受抗病毒治疗的患者比例

此外，该研究证实年龄> 40岁（OR 1.787, P = 0.008）、血小板 ≤ 180 × 10⁹/L （OR 1.808, P = 0.006）、AST ≤ 1 × ULN （OR 4.063, P < 0.001）、白蛋白 ≤ 40 g/L（OR 2.396, P = 0.009）、HBV DNA > 2 × 10⁴ IU/mL（OR 4.855, P < 0.001）与需要抗病毒治疗独立相关。

五、HBeAg阴性不确定期患者接受核苷治疗后的HBsAg降幅低

台湾地区的一项研究⁵比较了HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者（GZ组）和HBeAg阴性活动期慢乙肝（活动期慢乙肝组）患者接受抗病毒（Nuc类药物）治疗期间的HBsAg变化情况。结果显示GZ组的HBsAg年降幅显著低于活动期慢乙肝组（中位数：-0.06 vs. -0.15 log₁₀ IU/mL/年, P < 0.01），HBsAg显著下降的患者比例也显著更低（0% vs. 13%, P < 0.01）。经倾向评分匹配（PSM）后，GZ组的HBsAg年降幅（中位数：-0.06 vs. -0.13 log₁₀ IU/mL/年, P < 0.01）以及实现HBsAg快速下降的患者比例均显著更低（0% vs. 12%, P < 0.01），提示不确定期患者经核苷治疗可能需要更长的时间才能使HBsAg下降。

两组PSM前后的HBsAg降幅

肝霖君有话说：

上述研究表明，全球范围内不确定期慢乙肝患者比例较高，超过40%的未经治疗的慢乙肝患者处于不确定期，并且不确定期患者易发生分期转变，存在较高的疾病进展风险，与既往研究结论一致。

根据WHO 2024乙肝指南，超过70%的不确定期患者应接受抗病毒治疗。但HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者接受核苷类药物治疗后，HBsAg降幅缓慢。相比之下，由耿嘉蔚教授团队牵头的“启航”项目的前期试验性研究数据表明，HBeAg阴性不确定期患者接受核苷联合聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗的效果良好，治疗结束时，联合治疗组有55.06%的患者实现qHBsAg < 1500 IU/mL，甚至可以使部分慢乙肝患者实现HBsAg清除，提示HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者接受基于PEG IFNα-2b的优化治疗方案更有利于患者的远期获益。

参考文献：

[1] Li J, Xu X, Li M, et al. Global prevalence and outcome of CHB patients with indeterminate phase: A Systematic Review and Meta-analysis of 35 studies and 27,529 patients. AASLD2024, Abstract (455).

[2] Do AT, Yu ML, Toyoda H, et al. The prevalence and natural history of diverse subtypes of indeterminate phase chronic hepatitis B: results of the international REAL-B cohort. AASLD2024, Abstract (402).

[3] Xue Y, Liu X, Hu P. Higher risk of disease progression in the grey zone relative to inactive Chronic hepatitis B. AASLD2024, Abstract (296).

[4] Wang J, Zhang Z, Xia J, et al. Treatment eligibility of patients with chronic hepatitis B in the indeterminate phase. AASLD2024, Abstract (409).

[5] Liu YC, Jeng RWJ, Chien RN, et al. The rapid reduction rate was significantly lower in grey zone HBeAg-negative patients who started antiviral therapy compared to those with active hepatitis. AASLD2024, Abstract (418).