阿达木单抗是一种肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），广泛用于治疗类风湿性关节炎（RA），帮助患者实现疾病缓解。然而，部分患者对治疗无效或疗效逐渐丧失，这可能与血药浓度不足和抗药抗体（ADAb）形成有关。既往研究表明，不同患者在相同剂量下的药物暴露存在显著差异，因此，通过治疗药物监测（TDM）实现个性化治疗，优化药物疗效具有重要意义。然而，目前尚缺乏关于阿达木单抗治疗RA的确切血药浓度范围的高质量证据。本研究旨在分析随机III期临床试验中的纵向数据，明确阿达木单抗的最低有效治疗浓度，并评估抗药抗体形成对临床疗效的影响。

本研究为随机、双盲、平行组、多中心III期临床试验（ADMYRA研究）的事后分析。研究纳入对甲氨蝶呤治疗无效的中重度活动性RA患者，随机1:1分组接受阿达木单抗或其生物类似药（GP2017）治疗，剂量为每两周皮下注射40 mg。在24周时，达到疾病活动评分（DAS28）改善>0.6的患者进入研究第二阶段，统一使用GP2017治疗至48周。研究共包含353名患者，随机分组后331名患者完成前24周研究，325名患者进入第二阶段，303名患者完成48周随访。
在研究第12、24和48周采集患者的血清样本，测定阿达木单抗谷浓度及抗药抗体水平。治疗效果通过DAS28评分评估，缓解定义为DAS28<2.6，低疾病活动（LDA）定义为DAS28≤3.2。此外，分析阿达木单抗谷浓度与C反应蛋白（CRP）水平的关系，并采用回归分析调整混杂因素，包括年龄、性别和体重。本研究仅纳入至少完成一次药物浓度测定及对应疾病活动评分的患者。

在研究第12、24和48周，分别记录了336、330和302名患者的阿达木单抗谷浓度，其中位数分别为6.4 mg/L（四分位距3.4–9.5）、7.5 mg/L（四分位距3.5–10.9）和7.6 mg/L（四分位距3.6–12.0）。谷浓度≥4.0 mg/L的患者在12、24和48周均表现出更高的缓解率和LDA比例。在第12周，谷浓度≥3.5 mg/L与第24周LDA（OR 2.62，95% CI 1.50–4.56，p<0.001）及第48周缓解（OR 1.99，95% CI 1.02–3.88，p=0.04）显著相关。此外，第12周谷浓度≥3.5 mg/L患者的CRP水平显著降低（第24周中位数2.5 mg/L vs 7.0 mg/L，p<0.001，第48周中位数3.0 mg/L vs 6.0 mg/L，p<0.001）。
抗药抗体的检测率在第12、24和48周分别为15%、17%和14%。抗药抗体阳性患者的治疗效果较差，其缓解率和LDA比例显著低于抗体阴性患者（如第48周缓解率：抗体阳性11% vs 阴性34%，p=0.003）。此外，抗药抗体阳性与较低的药物谷浓度密切相关。

阿达木单抗谷浓度与疾病活动的关联

本研究表明，阿达木单抗的最低治疗谷浓度应为4.0 mg/L以上，该水平与RA患者的缓解及低疾病活动显著相关，可作为治疗药物监测的参考指标。抗药抗体形成会降低治疗效果，进一步强调了个性化治疗的重要性。本研究为阿达木单抗的药物浓度监测提供了高质量的证据，未来需要通过随机临床试验进一步验证TDM策略的临床和经济价值。

原始出处：

Therapeutic serum level for adalimumab in rheumatoid arthritis: explorative analyses of data from a randomised phase III trial. RMD Open. 2024 Nov 13;10(4):e004888. doi: 10.1136/rmdopen-2024-004888. PMID: 39537558; PMCID: PMC11575345.