扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）是一种以心室扩大和收缩功能障碍为特征的心肌疾病，是导致心力衰竭、心律失常、卒中及猝死的重要原因之一。尽管DCM在全球范围内造成了显著的健康负担，但其发病机制在很大程度上仍未完全被揭示，这限制了有效的治疗和干预策略的开发。为了解DCM的遗传基础和潜在机制，本研究进行了大规模的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）和多性状分析，纳入了9,365例DCM患者和946,368例健康对照。

本研究鉴定了70个全基因组显著关联位点，这些位点在独立样本中表现出广泛的重复性，并且进一步分析将其定位到63个与DCM相关的优先基因上。这些基因不仅为DCM的遗传结构提供了新的见解，还为理解DCM的潜在致病机制提供了重要线索。通过对这些基因的功能性富集分析，研究发现心肌细胞及其收缩装置在DCM的发生和发展中具有核心作用。具体来说，与心肌收缩性蛋白、钙离子通路和心肌结构相关的分子通路表现出显著富集，提示这些生物学过程在DCM的病理生理学中可能扮演关键角色。

此外，利用GWAS数据构建了多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS），这为DCM的预测提供了有力工具。研究表明，这些PRS不仅能够有效预测不同祖源群体中的DCM风险，其对疾病的预测能力还因患者是否携带罕见致病变异而有所不同。尤其是，携带罕见致病变异的个体可能受多基因遗传背景的额外影响较小，而对于未携带罕见变异的患者，多基因风险可能是疾病发生的重要贡献者。这一发现提示，多基因评分在临床应用中需要根据患者的遗传背景进行调整。此外，这些PRS还与各种临床环境中的收缩性心力衰竭显著相关，这表明其可能在DCM相关并发症的早期识别中具有重要价值。

为了探索可能的干预措施，研究人员还开展了孟德尔随机化分析，以评估可调控的环境和代谢因素对DCM风险的潜在因果作用。分析结果揭示了两个关键的可干预致病因素：较高的体重和较高的收缩压。高体重可能通过增加心脏负荷和引发心肌重塑而导致DCM，而高收缩压可能通过慢性机械应力加剧心室功能障碍。这些结果不仅进一步强调了生活方式干预在DCM预防中的重要性，还为个性化治疗提供了具体的方向，例如体重管理和血压控制。

本研究为DCM的遗传学和病理生理学机制提供了前所未有的深度洞察。通过识别与DCM显著相关的遗传位点、构建多基因风险评分、以及揭示可干预的病因，我们的研究为未来的治疗和预防策略铺平了道路。此外，研究结果还可能对更广泛的心肌功能障碍研究具有指导意义。未来的工作应进一步验证这些发现，探索其在精准医学中的应用潜力，并开发针对性干预措施，以改善DCM患者的预后并降低其全球负担。

参考文献：

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