修订的国际预后评分系统(IPSS- R)定义的高风险骨髓增生异常综合征(MDS)需要更积极的治疗。尽管使用了羟甲基化药物(HMAs)，但反应率仍然很低，这表明需要更有效的治疗。临床试验表明，维奈托克（venetoclax）联合HMAs不仅对新诊断的MDS患者有效，对复发或难治性MDS患者也有效。然而，现实世界中关于这一组合的数据仍然有限，因此，这项来自国内的研究旨在通过提供关于venetoclax+ HMA治疗在这一患者群体中的有效性、安全性和基于基因型的结果的真实世界证据。

这项回顾性、现实世界的研究是在北京大学人民医院和北京清河医院进行的，分析了2020年1月至2月间一组先前未接受治疗的高风险MDS患者的数据，这些患者均接受venetoclax联合HMA治疗。

表1：治疗反应和亚组分析

共有103例之前未经治疗的高危MDS患者接受venetoclax联合HMAs治疗。中位年龄为61岁(18-77岁)。IPSS-R评分中位数为6.0，其中50.5%为高危，35.0%为非常高危。ASXL1突变占32.2%，其次是RUNX1(18.9%)、U2AF1(14.4%)和DNMT3A(12.2%)。单等位基因TP53突变占13.3%，双等位基因突变占1.1%。103例患者中，97例(94.2%)接受地西他滨治疗，6例(5.8%)接受氮杂胞苷治疗，中位治疗周期为4个。截止至2024年5月27日，59例患者停止治疗，主要原因是干细胞移植(50.8%)和疾病进展(30.5%)。

表1（续）：治疗反应和亚组分析

ORR为79.6%(95%可信区间[CI]:70.5-86.9)，CR率为34.0%，骨髓完全缓解(mCR)为28.2%。治疗1个周期后，ORR为68.9%，CR为7.8%，mCR为33.0%。中位随访时间为23.3个月以上，27例患者进展为AML，中位进展时间为6.3个月。中位EFS为14.7个月，1年、2年和3年EFS率分别为60.5%、42.1%和42.1%(图S1A)。27例(26.2%)患者死亡，主要死于疾病进展(55.6%)和肺部感染(37.0%)。中位 OS 未达到 （NR），1 年、2 年和 3 年 OS 发生率为 87.1% 、 67.1% 和 58.8%。

表1（续）：治疗反应和亚组分析

与无 TP53 突变的患者相比，TP53 突变患者的 CR 率显着降低 （7.7% vs. 41.6%，p = 0.027），而具有 NPM1 突变的患者具有更高的 CR 率（87.5% vs. 31.7%，p = 0.003）。 TP53 突变患者的中位 EFS 和 OS 更短。 在一个周期后达到响应或最佳响应与 EFS 和 OS 显着延长相关。移植患者和非移植患者之间没有显着的 OS 差异。

TP53和RUNX1突变是较短的EFS的独立危险因素，而实现客观缓解与较好的EFS相关。对于OS，只有达到客观缓解才与生存改善独立相关。最常见的AEs为贫血、中性粒细胞减少、血小板减少症和骨髓抑制。

研究表明，在接受venetoclax和HMAs治疗的高风险MDS患者中，RUNX1突变与较差的反应、EFS和OS相关。但由于研究的样本量小和随访时间短，可能限制了其可推广性，且对照组的缺少也缺失了与其他治疗的直接比较，移植和非移植患者之间的基线差异可能会引入偏倚。总的来说，venetoclax联合HMAs治疗未经治疗的高风险MDS具有良好的疗效和安全性，这项研究确定了基因型特征和反应作为生存预测因素，但还需要通过临床试验进一步验证以加强这些结果。

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