建立生物样本库：国内外的研究队列

对于所有罕见疾病而言，通常需要较大的队列以进行充分的分析，获得有意义的结果。PAH也不例外。对于常见疾病，研究现在正在使用超过10万的队列进行。虽然如此规模的研究对PAH而言可能无法实现，但仍应尽可能包括更多的患者，以确保获得最有意义的结果。认识到需要一个相当大的PAH患者队列，美国国家心脏、肺部和血液研究所/国家卫生研究院资助了1000万美元建立国家生物样本和数据库（PAH Biobank，网址：www.pahbiobank.org）。该计划旨在招募超过2500名北美地区的1组PAH患者。参与者提供的血液样本用于储存血浆、血清、DNA、RNA和转化淋巴母细胞系（LCLs）。此外，还为每位患者提供了临床数据，数据以安全、加密的在线病例报告表格形式提交。从全血中准备的DNA用于生成基因组数据，包括全基因组单核苷酸多态性数据、PAH特异性基因的面板测序以及少量已建立PAH基因的剂量数据。PAH Biobank在为期6年的招募期间共招募了2874名PAH患者，来自38个不同的招募中心。这包括存储超过10万份血浆和血清样本、超过2万瓶转化LCLs样本、5600份DNA和RNA样本、基因组数据以及与参与者相关的临床数据。作为科学界的资源，这些数据和样本已经与超过40名研究人员共享，结果产生了50多篇发表文章，以及几个使用样本和数据资助的R01研究项目。

其他PAH患者队列也取得了重要发现。这些包括一个大的英国队列（NBR联盟，英国PAH队列研究联盟），其中包含超过1000名IPAH患者，以及由国家卫生研究院资助的PVDomics项目，追踪了近1200名参与者。PVDomics独特之处在于，它招募了所有五个WSPH组别的患者、疾病对照和健康对照，因此将提供跨PH谱系的全新组学见解。生物样本不仅包括外周血，还包括右心导管插入和侵入性心肺运动测试期间采集的血液样本。还有其他较小的队列拥有生物样本。为此，整合这些现有的队列对于未来的遗传学和其他研究将是有利的。这在最近的报告中得到了证实，该报告结合了PAH Biobank生成的外显子组测序数据和NBR联盟的基因组测序数据，结果分析了4241例PAH病例及若干贡献于PAH的新基因。PAH-ICON是一个全球范围的合作网络，带来了研究专长和/或患者群体。该小组旨在进行具有统计学力量的研究，以描述PAH的基因组结构，并解决关于遗传变异对疾病外显率、表型和疾病临床过程的主要问题。

另一个可能的重要资源是美国和英国的大型和广泛的群体生物样本库。美国的“我们所有人”研究计划，由国家卫生研究院资助，邀请了100万人参与，以建立一个多样化的健康数据库。研究人员可以利用这些数据来了解生物学、生活方式和环境如何影响健康。迄今为止，超过519,000名参与者已完成所有初步步骤。245,400名参与者已完成短读长度基因组测序。通过注册网站（https://researchallofus.org/）可以访问这些数据。虽然可能有一些PAH患者参与了该项目，但“我们所有人”计划的参与者主要可以作为PAH研究的对照数据。英国生物样本库（UK Biobank）是一个更大的资源，可用于提供额外的PAH患者数据或对照数据。它是一个大型的生物医学数据库和研究资源，包含来自50万名英国参与者的深度、去标识化的遗传和健康数据。全球范围内的研究人员和科学家可以访问该资源，进行关于最常见和危及生命的疾病的关键研究。UK Biobank包括世界上最大的基因组测序数据集，对所有50万名参与者进行了测序，并收集了广泛的生化标记物。这两个计划都可以为PAH遗传学（以及其他）研究提供重要的数据，无论是通过识别额外的PAH患者还是作为对照数据。

需要为每个PAH基因开发特定的遗传条件注册库，以支持与PAH相关的稀有遗传疾病社区。这些研究注册库应使用PAH数据元素的共同核心，同时还需包括特定病种的元素。建立国际在线稀有遗传疾病社区对于患者及其家庭是赋权的，并且可以提供关键的生物样本和数据，从而与研究人员有效合作，开发新疗法。因此，在巴塞罗那的WSPH会议期间，我们发起了一个“行动号召”，以建立未来的PH队列。感兴趣的科学家可以在https://bit.ly/BuildingFuturePHCohorts注册他们的兴趣，这将在PAH-ICON中得到跟进。

与利益相关者的参与和合作关键角色

成功的PAH基因组及其他特征研究与患者和家庭参与研究密切相关。此外，全球范围内的研究人员、学术医学、政府和非政府组织以及行业的整合至关重要。

一个关键因素是包容性，特别是所有患者及其家庭成员和患者倡导团体。存在参与的障碍，包括但不限于参与时间的挑战、对研究目标的不完全理解以及由于需要在临床实验室确认研究遗传结果而产生的复杂性。医生和其他医疗提供者应参与研究设计和实施，并了解患者参与的研究的执行和结果。

总体而言，领先的PH研究人员和组织有巨大的机会与其他利益相关者合作，制定指南和协议，包括1）患者和家庭的参与，特别是在研究设计和实施中；2）医疗提供者的参与；3）确定在涉及遗传咨询/教育的框架下分享遗传数据的机制；以及4）支持跨文化、社会经济水平和地理位置的多样化人群的主动参与。

将新发现应用于临床护理和研究

在PAH临床试验中的生物样本数据和基因组数据的应用尚未得到充分发展。增加额外的数据维度可能对临床试验结果的事后分析至关重要，特别是那些未达到主要结果和/或与毒性相关的试验。基因型分层可以识别应答者、非应答者或具有不良结果的亚组，并有助于重新考虑对基因定义的患者亚组的药物使用。例如，HLA-B*5701基因型的HIV患者因对阿巴卡韦的超敏反应而导致的不良事件已经得到识别，现在在药物使用前进行基因检测以避免这些不良事件，这拯救了一种原本可能因不良事件而被放弃的药物。

通常，临床试验参与者具有深入的表型特征（虽然在不同试验中不均匀），包括明确的PAH亚型、临床信息、药物暴露和生物样本数据。将基因组和分子表征纳入试验设计越来越普遍，假设综合分子分析将加速精确的治疗选择。例如，识别影响现有和新疗法应答的基因变异是PH领域一个重要的潜在进展。然而，不特定于PH的许多障碍限制了基因分析的纳入，如1）基因组数据往往未包括在用于进行昂贵的非产业资助临床试验的有限预算中，或者产业合作伙伴对支持此类数据生成的激励有限；2）缺乏统一的集中存储方法；3）数据存放在公共数据库中的情况往往不完整和/或与研究完成/发表时间延迟，或者表型数据匹配不完整；4）生物信息学平台缺乏统一的文件格式、数据质量过滤参数和其他变异，这阻碍了跨数据源的协调；5）国家间数据共享的限制复杂且因国家和地区而异。这些障碍限制了研究人员重新分析或整合数据集进行科学发现的能力。

在受试者层面上查看所有完成试验的基因组数据可能会带来巨大的进展。这需要我们在数据访问领域进行变革。一个有效的系统应统一临床试验和其他人群研究中的数据，以促进基因组和表型数据的最大有效利用。例如，对几个美国FDA资助的产业资助数据集的二次分析已被证明在扩展我们对试验结果、替代终点和其他贡献的表型差异理解方面非常成功。类似的分析结合基因组数据可能会证明有益，这是一项被忽视的研究机会。

最终，通过整合来自各种来源的患者衍生数据，并将其与可用于研究的生物样本相链接，基因和基因组对PH领域的贡献将蓬勃发展。这些来源生成的数据将需要先进的数据分析、整合和解释形式。一个持续迭代的过程将与临床表型进展、新的治疗开发方法和临床试验设计相协调，从而真正实现基于精确的PH管理，并对那些健康但处于风险中的人群采取相应措施（图3）。

图3.资源、生物医学试剂、信息和分析方法的协调必须实现，以真正推动该领域的进展

原始出处：

Genetics and precision genomics approaches to pulmonary hypertension；Eric D. Austin, Micheala A. Aldred, Mona Alotaibi, Stefan Gräf, William C. Nichols, Richard C. Trembath, Wendy K. Chung；European Respiratory Journal Jan 2024, 2401370; DOI: 10.1183/13993003.01370-2024