研究背景：

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内致病和致死的主要原因之一，而伴有肺动脉高压（PH-COPD）的患者预后比单纯COPD患者更差。肺动脉高压是指肺动脉内的血压异常升高，这种情况会增加心脏的负担，最终导致右心衰竭。目前，尽管PH-COPD患者的病情更为严重，但尚无专门获批的治疗PH-COPD的疗法。针对目前的这一实际需求，PERFECT研究（NCT03496623）旨在评估吸入曲前列环素（iTRE）在PH-COPD患者中的安全性和有效性评估。

研究方法：

本研究是一项多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照的12周交叉研究。纳入标准为平均肺动脉压（mPAP）≥30 mmHg且肺血管阻力（PVR）≥4 Wood单位的PH-COPD患者。基于对缺失数据的盲中期分析，还预先指定并实施了一种应急平行设计。

患者被随机分为两组：一组接受每天4次、每次最多12口（72 µg）的iTRE治疗，另一组接受安慰剂治疗。主要疗效终点为第12周时的6分钟步行距离（6MWD）峰值变化，这是评估患者运动能力和心肺功能的常用指标。次要终点包括症状改善、生活质量变化以及其他心肺功能指标的变化。

图 1. 受试者分布。

研究结果：

总共76名患者被随机分组，其中64名患者按原交叉设计分组，12名患者按应急平行设计分组；最终有66名患者接受了iTRE治疗，58名患者接受了安慰剂治疗。

图 2. 研究设计。

根据数据和安全监测委员会的建议，研究提前终止。这是因为在综合分析所有数据后，发现iTRE治疗组患者的严重不良事件发生率显著增加，并有暗示性证据显示死亡风险也有所增加。具体而言，与安慰剂组相比，iTRE治疗组的6MWD变化在数值上更差，显示出iTRE未能改善患者的运动能力，反而可能有负面影响。

此外，次要终点的分析结果也未能显示iTRE治疗对症状改善或生活质量提高有明显益处。与安慰剂组相比，iTRE组患者在多个心肺功能指标上无显著改善，甚至在某些方面有所恶化。

研究结论：

综合来看，PERFECT研究的结果不支持吸入曲前列环素作为PH-COPD患者的可行治疗选择。尽管理论上曲前列环素通过扩张肺血管、降低肺动脉压可能对PH-COPD患者有益，但实际临床试验显示，其风险明显超过潜在益处。具体而言，iTRE治疗不仅未能改善患者的6MWD和生活质量，反而增加了严重不良事件和死亡的风险。

因此，本研究的结论是不建议在PH-COPD患者中使用iTRE作为治疗方案。未来的研究可能需要探索其他机制和治疗途径，以期找到更加安全和有效的PH-COPD治疗方法。此外，进一步的基础研究也许能更好地理解PH-COPD的病理生理机制，为开发新的治疗手段提供理论依据。

未来展望：

尽管PERFECT研究未能证明iTRE的有效性，但它为未来的研究提供了重要的教训和指导。首先，研究设计中应更加注重早期识别和管理潜在的严重不良事件。其次，可能需要更长时间的随访和更大规模的研究，以充分评估任何新疗法的长期效果和安全性。

此外，探索复合疗法可能是未来研究的一个方向。例如，联合使用不同机制的药物，或结合非药物治疗手段（如康复训练和营养支持），可能会为PH-COPD患者带来更好的治疗效果。最终，目标是找到能够显著改善PH-COPD患者预后、提高其生活质量的有效治疗方法。

参考文献：

Nathan SD, Argula R, Trivieri MG, Aziz S, Gay E, Medarov B, Parambil J, Raina A, Risbano MG, Thenappan T, Soto JS, Bell H, Lacasse V, Sista P, Di Marino M, Smart A, Hawkes B, Nelson E, Bull T, Tapson V, Waxman A. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Associated with COPD: PERFECT study results. Eur Respir J. 2024 May 29:2400172. doi: 10.1183/13993003.00172-2024. Epub ahead of print. PMID: 38811045.