目前，具有血管扩张和改善血管重塑作用的双功能药物在治疗肺动脉高压（PAH）方面显示出更多的优势。PAH是一种致命的疾病，其特征是肺动脉内的压力显著升高，导致右心室肥厚和最终的心力衰竭。传统的治疗方法主要集中在缓解症状和延缓疾病进展，但并不能从根本上解决血管重塑和内皮功能障碍等问题。因此，开发能够同时改善血管扩张和血管重塑的双功能药物对于提高PAH患者的生活质量和生存率具有重要意义。

在本研究中，我们首先从我们的内部化合物库中筛选出一种具有热休克蛋白110（Hsp110）抑制作用并具有可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性的候选化合物1。Hsp110是一种分子伴侣蛋白，在细胞应激反应和蛋白质折叠中发挥重要作用。近年来，研究发现Hsp110在多种疾病的发生和发展中起着关键作用，包括癌症和心血管疾病。抑制Hsp110的活性可能为这些疾病的治疗提供新的靶点。

随后，基于候选化合物1，我们设计并合成了一系列新型双酰胺衍生物，作为Hsp110/sGC双靶点调节剂。sGC是内皮细胞产生的一种酶，通过催化环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，调节血管扩张和血管平滑肌松弛。在PAH的病理过程中，sGC的活性往往降低，导致血管收缩和血流受限。因此，增强sGC的活性可以改善血管功能，减轻PAH症状。

在合成的衍生物中，化合物17i在体外实验中表现出最佳的Hsp110和sGC分子活性，显著抑制了细胞恶性表型并展示了良好的血管扩张效果。具体而言，17i能够有效地抑制Hsp110的表达和活性，同时增强sGC的功能，促进cGMP的生成。这种双重作用使得17i在多种细胞和组织模型中表现出优越的疗效。

为了进一步验证17i的疗效，我们在缺氧诱导的PAH大鼠模型中进行了体内实验。结果显示，与目前临床上使用的药物利奥西呱相比，17i通过抑制Hsp110表现出更好的减轻肺血管重塑和右心室肥大的效果。具体来说，17i显著降低了肺动脉压力，减少了肺动脉壁的增厚和纤维化，改善了右心室的功能和结构。这些结果表明，17i不仅在分子水平上具有优越的活性，在动物模型中也表现出良好的治疗效果。

我们的研究成功地证明了同时调节Hsp110和sGC双靶点是一种治疗PAH的新颖且可行的策略。通过抑制Hsp110，我们能够减轻炎症反应和细胞恶性增生，从而改善血管重塑和内皮功能。而通过增强sGC的活性，我们能够促进血管扩张和血流恢复，从而减轻肺动脉高压的症状。这样的双重作用为PAH的治疗提供了新的思路和方法。

总之，本研究提供了一个有前景的抗PAH药物发现的先导化合物17i。它不仅在分子和细胞水平上表现出优越的活性，在动物模型中也显示出显著的治疗效果。未来，我们将继续优化17i的结构和活性，进一步验证其在临床前模型中的疗效和安全性，并探索其在PAH患者中的潜在应用。我们相信，通过这种双靶点调节策略，能够为PAH患者带来新的治疗希望，提高他们的生活质量和生存率。

 

参考文献：

Hu Y, Zhao C, Tan W, Li M, Wang Y, Gao R, Chen Z, Jin Z, Hu L, Li Q. Discovery and Optimization of Hsp110 and sGC Dual-Target Regulators for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J Med Chem. 2024 Jul 26. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01364. Epub ahead of print. PMID: 39058542.