研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种严重的疾病，其特征为肺内皮细胞（EC）功能显著异常。先前的研究表明，从实验性PAH动物和PAH患者中分离的微血管内皮细胞（MVECs）在代谢和钙信号传导方面存在显著异常。然而，代谢转变与钙异常之间的关系尚不清楚，尤其是代谢转变是否导致SuHx-MVECs中TRPV4通道活性的增加。本研究利用人体数据、SuHx大鼠的血清样本和SuHx-MVECs，描述了PAH中MVEC脂肪酸氧化增加的后果。在人体样本中，我们观察到长链脂肪酸水平升高与PAH严重程度相关。接下来，利用SuHx大鼠和SuHx-MVECs，我们观察到细胞内脂质水平增加。我们还表明，增加细胞内脂质含量会增加TRPV4活性，而抑制脂肪酸氧化则可使SuHx-MVECs中基础钙水平正常化。通过探讨脂肪酸衍生碳的去向，我们观察到与增加细胞内脂质相关的代谢物是β-羟基丁酸（BOHB），这是脂肪酸氧化的产物。最后，我们证明仅通过BOHB补充就足以使大鼠和小鼠MVECs中的TRPV4通道敏感。回到人类，我们观察到人类PAH患者中的横肺BOHB梯度。因此，我们建立了PAH中MVECs中脂肪酸氧化、BOHB产生和TRPV4活性之间的关联。这些数据为了解PAH中肺MVECs中代谢调控钙信号传导提供了新的见解。

研究方法：

通过使用人类数据、SuHx大鼠的血清样本和SuHx-MVECs，研究探讨了PAH中MVEC脂肪酸氧化增加的影响。在人体样本中观察到与PAH严重程度相关的长链脂肪酸水平增加。利用SuHx大鼠和SuHx-MVECs，观察到细胞内脂质水平的增加，并证明增加细胞内脂质含量会增加TRPV4活性，而抑制脂肪酸氧化可使SuHx-MVECs中基础钙水平正常化。通过探讨脂肪酸衍生碳的去向，观察到增加细胞内脂质与TRPV4活性之间的关键代谢产物是β-羟基丁酸（BOHB）。最后，证明仅通过BOHB补充就足以使大鼠和小鼠MVECs中的TRPV4通道敏感。通过在人类PAH患者中观察到横肺BOHB梯度，建立了PAH中MVECs中脂肪酸氧化、BOHB产生和TRPV4活性之间的关联。

研究结果：

该研究发现PAH患者MVECs中脂肪酸氧化增加与病情严重程度相关，SuHx大鼠和SuHx-MVECs实验证实了细胞内脂质水平的升高。此外，研究还表明，增加细胞内脂质含量会提高TRPV4活性，而抑制脂肪酸氧化可以使SuHx-MVECs中的基础钙水平正常化。通过对脂肪酸衍生碳的探讨，发现β-羟基丁酸（BOHB）是与增加细胞内脂质相关的代谢产物，BOHB的补充足以使大鼠和小鼠MVECs中的TRPV4通道敏感。人体方面，观察到PAH患者中存在横肺BOHB梯度。这些结果揭示了PAH中MVECs中代谢调控钙信号传导的新机制。

研究结论：

该研究证实了PAH患者MVECs中脂肪酸氧化增加的存在，并揭示了细胞内脂质水平升高与TRPV4通道活性增加之间的关联。此外，通过BOHB的产生和补充，提供了PAH中MVECs中脂肪酸氧化与TRPV4活性之间的新的代谢性调控机制。这为深入了解PAH病理生理过程以及开发潜在治疗靶点提供了重要线索。

原始出处：

Philip N, Yun X, Pi H, Murray S, Hill Z, Fonticella J, Perez P, Zhang C, Pathmasiri W, Sumner S, Servinsky L, Jiang H, Huetsch JC, Oldham WM, Visovatti S, Leary PJ, Gharib SA, Brittain E, Simpson CE, Le A, Shimoda LA, Suresh K. Fatty acid metabolism promotes TRPV4 activity in lung microvascular endothelial cells in pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2024 Jan 16. doi: 10.1152/ajplung.00199.2023. Epub ahead of print. PMID: 38226418.