细胞谱系的特点是细胞类型特异性转录因子的表达，这对协调定义血统表达和分化模式的核心发展计划至关重要。其中，HOX转录因子在确定发育过程中的细胞命运方面发挥着重要作用。39个HOX基因中的每一个都表现出不同的表达模式和生物功能。在发育过程中，HOXB集群中最远端的基因HOXB13在胚胎的尾部表达，包括后腹、尾巴、泌尿生殖窦和发育中的前列腺。

在成人组织中，在前列腺中观察到最高的HOXB13表达水平，这表明HOXB13可能是一种受血统限制的转录因子。HOXB13的复发生殖系变异占欧洲血统男性遗传性前列腺癌的约5%，这增强了过去几年确定HOXB13在前列腺癌中的作用的兴趣。

虽然HOXB13的生物功能可能很复杂，目前知之甚少，但几项研究表明，HOXB13是前列腺癌模型中的核心依赖基因之一，其枯竭导致显著的生长抑制。此外，早期的机械研究表明，HOXB13与雄激素受体（AR）合作，是建立典型AR信号所必需的。除了描述良好的AR相关效应外，HOXB13在调节前列腺癌的关键细胞过程方面具有AR独立的功能。

尽管HOXB13本身与AR信号的功能相关，但人们认为HOXB13本身大多与AR无关，使其与其他常用的前列腺谱系标记（例如PSA，NKX3.1）。这些独特的特性使HOXB13成为建立前列腺起源的潜在有价值的诊断生物标志物。这在晚期阉割抗性前列腺癌的背景下尤为相关，其中肿瘤的子集（~30%）已被证明会失去AR表达，受AR信号调节的谱系标志物不再具有贡献。因此，从诊断的角度来看，考虑到对接受AR靶向治疗的男性进行的转移活检数量不断增加，需要强大的AR独立前列腺谱系标记。

更广泛地说，鉴于HOXB13在前列腺癌中的关键作用，更好地了解其在发育和肿瘤进展过程中的表达至关重要。对HOXB13表达模式的详细见解将与前列腺癌生物标志物的发展相关，还将允许将机械研究的结果置于背景中。

不幸的是，许多先前评估HOXB13表达的报告因其范围有限、样本量小或缺乏分析验证的抗体使用而受到限制。重要的是，尽管有许多商用HOXB13抗体可供选择，但许多是多克隆的，并可能受到批量变化，这使得它们不适合广泛应用。此外，大多数以前发表的抗体尚未正式验证用于福林固定、石蜡嵌入（FFPE）组织。因此，前列腺癌中报告的HOXB13表达率差异很大，这并不奇怪。

为了系统地评估HOXB13表达模式，2023年10月18日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的文章，验证了一种具有高灵敏度和特异性的新型HOXB13抗体，并调查了HOXB13在2000多个组织标本中的表达，这些标本跨越早期器官发育到晚期转移性癌症。我们的数据提供了HOXB13在发育和肿瘤进展阶段表达的全面纲要，揭示了对HOXB13生物学的重要见解。

研究人员使用遗传控制验证了HOXB13抗体，并调查了小鼠和人类前列腺癌、局部前列腺癌和转移性阉割抵抗前列腺癌中的HOXB13蛋白表达。研究结果显示，观察到HOXB13的表达在小鼠前列腺发育的后期阶段增加。所有局部前列腺癌都表现出HOXB13蛋白表达。有趣的是，在高级肿瘤中观察到较低的HOXB13表达水平，尽管发现HOXB13表达与复发或疾病特异性生存之间没有显著关联。

单克隆HOXB13抗体的验证

在晚期转移性前列腺癌中，大多数肿瘤中保留了HOXB13的表达。虽然观察到具有谱系可塑性的肿瘤中HOXB13蛋白和mRNA水平较低，但84%的雄激素受体阴性去势抵抗前列腺癌和神经内分泌前列腺癌（NEPCs）保留了可检测的HOXB13水平。值得注意的是，在NEPC中观察到的表达减少与HOXB13基因体CpG甲基化的获得有关。与常用的前列腺谱系标志物NKX3.1相比，HOXB13在检测晚期转移性前列腺癌方面表现出更大的敏感性。此外，在837名患者中，383名前列腺肿瘤，454名非前列腺肿瘤患者，发现HOXB13免疫组织化学对前列腺起源具有97%的敏感性和99%的特异性。

综上所述，本研究为前列腺发育和癌症进展期间HOXB13的表达模式提供了有价值的见解。此外，本文的发现支持HOXB13作为前列腺癌诊断生物标志物的效用，特别是确认晚期转移性阉割抗肿瘤的前列腺起源。

 

原文出处

Patel, R.A., Sayar, E., Coleman, I., Roudier, M.P., Hanratty, B., Low, J.-Y., Jaiswal, N., Ajkunic, A., Dumpit, R., Ercan, C., Salama, N., O'Brien, V.P., Isaacs, W.B., Epstein, J.I., De Marzo, A.M., Trock, B.J., Luo, J., Brennen, W.N., Tretiakova, M., Vakar-Lopez, F., True, L.D., Goodrich, D.W., Corey, E., Morrissey, C., Nelson, P.S., Hurley, P.J., Gulati, R. and Haffner, M.C. (2023), Characterization of HOXB13 expression patterns in localized and metastatic castration-resistant prostate cancer. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.6216