FDA于2023年5月12日召集外部专家会议，审查Sarepta Therapeutics公司针对杜氏肌营养不良症（DMD）的实验性基因疗法的临床数据。这场为期一整天的会议事关重大。STAT跟踪报道了整个会议的进程，用类似于实录的方式记录的这场会议的内容和论辩机锋。

这个顾问小组会议对于Sarepta Therapeutics和众多杜氏肌营养不良症及他们的家属意义重大，因此引发了业内的高度关注。大多数患者将Sarepta的基因疗法视为减缓他们的致命疾病的救命稻草。他们中的一些人也参加了听证会。

这场听证会注定充满争议，Sarepta是第一家根据初步证据（preliminary evidence）要求FDA加速批准基因疗法的公司。在之前发布的文件中，FDA 审查人员认为，Sarepta的临床试验没有提供明确的证据，表明他们的SRP-9001疗法可能令患者受益。除了有效性之外，FDA还列举出了一些安全问题。

在5月12日的听证会上，14名独立专家审查和讨论了Sarepta的基因治疗申请。类似于法律的陪审员制度，FDA要求专家对是否推荐其批准进行投票。但是专家的投票不具约束力，FDA仍将视情况做出自己的决定。然而投票结果可能会影响FDA的决定，预计将于5月底做出。

背景

加速批准（Accelerated Approval）的一个关键原则是可逆性。监管机构根据有限的证据批准药物，然而如果涌现出的新证据表明治疗无效或不安全，FDA也可以撤回他们的批准并将药物撤出市场。

Sarepta的加速批准更具挑战，因为它的特殊的基于病毒的基因疗法的身份，它只能给药一次。之后，患者会产生免疫反应，使他们无法接受第二剂，或者任何其他使用类似病毒的疗法。如果Sarepta的药物被证明无效，患者将失去接受其它基因疗法的机会。

这种担忧一直是监管机构最关心的问题，并且可能会成为核心讨论话题。会议早上发布的一张来自FDA审查人员准备的幻灯片突出了这一点。在那张幻灯片上，作者用亮蓝色的突显字母写道：“患者可能只有一次机会接受基于AAV（腺相关病毒，Adeno-associated virus） 载体DMD（杜氏肌营养不良症，Duchenne Muscular Dystrophy） 基因治疗 → 关键点在于它的有效性和安全性。”

然而，一些倡导者和专家会指出，唯一接近批准的其他DMD基因疗法，是一种被认为与Sarepta相似的辉瑞药物。使用更好的病毒或使用CRISPR的方法正在研究中，但可能还需要数年时间，而杜氏肌营养不良症患者等待的时间越长，他们失去的肌肉就越多，等到疾病发展的后期，即便基因疗法也无法恢复患者失去的肌肉。失去了宝贵的治疗机会，意味着患者病情的无法控制。

上午8:49

在FDA顾问小组会议中，专家们提出问题并进行评论，他们最终将对批准建议进行投票。除了来自 FDA工作人员或Sarepta的介绍之外，小组成员对所讨论信息的反应、他们提出的问题，以及他们发表的评论构成了对投票决定的深刻见解。

Johns Hopkins大学的流行病学家Caleb Alexander是此次专家组成员之一。Alexander以持怀疑态度而著称，他可能会影响其他小组成员的投票。

上午10:04

会议开始的阶段不愠不火。在开场白中，FDA生物制品部副主任Celia Witten总结了药物获得加速批准所需的标准。

来自纽约州立大学的小组成员Steven Pavlakis询问，如果 Sarepta 的基因疗法获得加速批准，但正在进行的验证性研究（confirmatory study）未能显示出益处，FDA将做如何反应。Witten回复说：“如果验证试验失败，FDA会对验证过程和结果进行研究，并对此做出我们的解读，但FDA会将产品从市场上移除。”

来自哈佛大学的小组成员Anthony Amato就正在进行的验证性研究提问：如果基因疗法获得加速批准，被随机分配到安慰剂的患者是否会要求在验证性研究中同样接受药物治疗？如果发生这种情况，将如何影响研究的完成以及结果？

作为患者代表加入专家组的Buddy Cassidy，（他患有杜氏肌营养不良症）希望FDA澄清为什么需要召集今天的专家组决定Sarepta产品，而此前FDA曾做出过不需要专家组的表态。FDA生物制品部门主管Peter Marks表示， FDA管理层的审查显示，面向公众的开诚布公的讨论有利于决定Sarepta的申请。

上午11:02

Sarepta的基因疗法旨在为杜氏肌营养不良症患者提供“微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）”，后者是抗肌萎缩蛋白（dystrophin亦称肌营养不良蛋白、失养素） 的一种截短模态。

辩论涉及的一个核心内容为：经过基因改造后的micro-dystrophin蛋白，其实际性能是否足够接近天然的dystrophin蛋白，监管机构是否能够相信接受它的患者，会产生肌肉功能改善的效果。Sarepta对此表态称，micro-dystrophin的设计是合理的，具有很高的功能。他们的药物可以帮助患者制造少量自身dystrophin蛋白的（略微）截短的蛋白版本。

Sarepta的首席科学官Louise Rodino-Klapac 在听证会上介绍了她如何根据罕见的、相对健康的dystrophin显著缩短的个体来构建micro-dystrophin蛋白的过程。她还通过幻灯片展示，比较了接受全长dystrophin蛋白的杜氏模型小鼠和接受 Sarepta的micro-dystrophin蛋白的小鼠之间的治疗效果。

中午12:30

在Sarepta进行了90分钟的演讲后，会议进入午休时间。来自University of California, Davis的杜氏专家和医生Craig McDonald代表Sarepta发言，强调了基因疗法产生缩短的、功能性dystrophin蛋白的能力，并将其与肌肉功能的改善进行了关联。

他以一个6岁的杜氏患者的视频结束了他的发言，该患者接受了Sarepta的基因疗法治疗，如今可以轻松上下楼梯，跑过田野，以及在操场上玩耍。Craig McDonald趁热打铁地表态道：“时间就是肌肉，你发现这个孩子与操场上玩耍的其它孩子之间并不存在明显差异。这是我在跟踪杜氏患者的3多年中从未观察到的事情。”

除了烘托气氛的策略，Sarepta同时用几项试验的数据完善了他们的主张，最引人注目的是将2期研究中的患者，在接受治疗后的表现与未接受治疗的杜氏患者的数据进行了比较。Sarepta的几位代表还明确表态，如果基因疗法获得加速批准，正在进行的验证性研究将不会马放南山地受到影响。今天早些时候曾有人担忧，如果Sarepta的基因疗法获得加速批准，随机分配到安慰剂组的受试者在得知药物上市后，可能希望退出研究以接受治疗。Sarepta表示，该研究预计将在2024年初宣读，略晚于他们之前宣称的2023年底。

来自哈佛大学的小组成员Amato称赞Sarepta的演讲令人印象深刻。而来自Johns Hopkins大学的小组成员Caleb Alexander要求Sarepta表明，患者需要表达多高水平的micro-dystrophin蛋白水平才能获得临床益处。这个问题很关键，因为 Sarepta加速批准的依据是就是micro-dystrophin蛋白水平与功能改善的关联性。尽管Sarepta在其研究中经常指出，患者在接受治疗后产生的micro-dystrophin蛋白的平均水平，但Alexander指出了FDA简报文件中的一张图表，该图表显示一些患者表达的水平相对较低，而少数患者表达的水平非常高。

因此使用平均水平来衡量基因疗法的功效具有一定的缺陷。这涉及到了统计学的内容，而代表Sarepta出席的生物统计学家Chris Mullin表示（Sarepta将统计学家列入参会名单，足以说明他们的有备而来），公司已经探讨了这个问题，但“没有确定具体的门槛”。他补充说，即使是少量表达，功能也有所改善。

小组成员Pavlakis指出，虽然Sarepta的数据显示患有杜氏肌营养不良症的年轻男孩受益（例如之前播放的那个6岁男孩的视频），但他希望看到年龄较大的男孩也能从基因治疗中受益的类似证据。

总的来说，到目前为止，今天小组中的专家都没有对Sarepta的数据提出严重的异议，气氛相对祥和。在上午的会议上，没有人提出任何令Sarepta难堪或者无所适从的问题。

下午1:59

在下午的议程中，杜氏患者的家属在公开评论的session中，恳求FDA批准Sarepta的基因疗法。参加临床试验的杜氏患儿父母，谈到了他们的孩子原本永远无法实现的活动：跑步、跳跃、骑自行车。

患者母亲Melanie Hennick展示了她儿子Connor穿着匹兹堡钢人队（橄榄球队）球衣抱着橄榄球跑，以及Connor穿着企鹅队球衣和运动鞋打曲冰球的视频。Melanie说：“Connor与杜氏共存，没有遭受痛苦，这个疗法实现了这一切。”

Little Hercules Foundation 的总裁Kelly Maynard将接受治疗的男孩的视频与她自己儿子Jackson的视频进行了比较，后者现年16岁，从未接受过治疗。Kelly说：“试验中的这位患者在6岁时服药，目前骑自行车毫无困难。这是7岁的Jackson进行六分钟步行测试的视频。Jackson的腿已经失去了应有功能，他无法自行站立起来。再看试验中的这名11岁患者，他正在和家人一起徒步旅行。这位9岁的患者甚至有力气让他的妹妹骑在自己的背上，而8岁半时的Jackson曾试图自己从座椅上站起来，但令人心碎的是，他无法做到这点。试验中的这名10岁患者正在使用立式桨板。而9岁时，Jackson在努力地尝试与他的小表弟击掌。Jackson是未接受治疗的杜氏患者的缩影。”最后，Kelly还展示了三个杜氏男孩的照片，他们分别死于16岁、16岁和10岁。

三期临床研究中的一个家庭向FDA保证，无论Sarepta的基因疗法药物是否最终获得批准，他们都致力于完成研究。多位杜氏专家发言支持这种药物。试验中的一名医生 Aravindhan Veerapandiyan 谈到了他所看到的惊人结果，并对完成研究的患者做出了他们会接受到药物治疗的保证。

两个专家组成员对于Sarepta的药物表示出了反对。倡导组织Public Citizen的Michael Abrams和智库国家健康研究中心（National Center for Health Research）的Diane Zuckerman不约而同地引用了一个事实，即Sarepta药物的唯一随机试验失败了，而且Sarepta尚未完成其前三项加速审批中的任何一项验证性研究（即过往不良记录）。

下午3:32

在听取了多方面的意见之后，轮到听证会组织者FDA的报告了。FDA的报告是对 Sarepta 基因治疗数据的系统剖析。

多位FDA发言人对申请的几乎每个方面都提出了质疑，包括Sarepta的micro-dystrophin蛋白的结构、动物研究、临床试验结果和制造。他们表示，micro-dystrophin蛋白水平与患者的肌肉表现之间没有明显的相关性（即替代终点的有效性，这是加速批准的根基）。他们质疑了Sarepta 的统计方法。FDA还指出，Sarepta的商业制造方法导致了被称为空衣壳（empty capsids）的杂质，可能会干扰基因传递并导致安全问题。

FDA临床审评员Mike Singer在总结FDA的立场时说：“不确定性使得很难将 Sarepta 的micro-dystrophin蛋白视为能够‘合理地预测临床益处’的替代终点（surrogate endpoints）。”

杜氏患者代表Christopher “Buddy” Cassidy对FDA的一项关键声明提出异议。FDA要求随机对照试验，因为FDA表示，肌肉功能测试（称为Northstar测试）可能是主观的，如果患者认为他们接受了一种好的药物，则容易改善肌肉功能测试的表征结果。对此Cassidy说：“这一说法似乎并未在文献中得到证实。”FDA 的Mike Singer反驳称，他们正在区分这种类型的测试与诸如生存率这样纯粹客观的衡量标准。

来自弗吉尼亚理工大学的小组成员Lisa Lee，她注意到了“令人印象深刻”的患者证词，以及杜氏男孩的视频证据。但她指出，那些未能够从临床实验中获益的受试者，他们没有代表出席今天的听证会（这涉及到了幸存者偏差Survivorship bias的逻辑问题，非常一阵见血）。

来自哈佛大学的专家组成员Anthony Amato表示，他对受试者体内肌酸激酶 （CK，creatine kinase）的减少感到鼓舞，CK是一种通常在肌肉分解时会增加的蛋白质。CK水平的降低或改善，在患有杜氏症的受试男孩中是“显著的且罕见的”，他要求提供更多的相关数据。

下午4:37

接下来的辩论将听证会的气氛推向高潮。委员会的讨论正在进行中，正反双方的力量似乎势均力敌，这也预示着最终的结果不会出现一边倒的局面。

首当其冲的第一点，就是要求小组成员对micro-dystrophin蛋白作为替代发表意见。据统计，五名小组成员表示他们对这一点表示担忧或怀疑，这表明他们最终可能会投反对票。四名小组成员表示支持，可以投票赞成加速批准。有一位小组成员的评论难以揣度。其余四位组员则暂时没有表态。

来自Johns Hopkins大学的Alexander赞扬了开发这种基因疗法的科学背景和长期的积累，但他表示，随机、安慰剂对照研究的失败不可回避。他认为这种疗法仍然存在很多不确定性。

消费者代表Kathleen O’Sullivan-Fortin则持相反观点，她认为数据可以表明作为替代终点的合理性

下午6:03

经过漫长的一整天的会议，小组成员开始投票！

投票内容：全面考虑收益和风险，考虑到现有的不确定性，支持加速批准SRP-9001：使用SRP-9001给药后第12周 Sarepta micro-dystrophin蛋白的表达作为替代终点，用于治疗具有确认DMD基因突变的杜氏肌营养不良症患者？

● 8 票：是

● 6 票：否

14位小组成员中，有超过半数赞同了加速批准SRP-9001的决定。需要重申的是，这次投票不具约束力，因此FDA不必遵循其顾问的建议。然而外部顾问的支持，可能会推动FDA加速批准Sarepta的基因疗法。预计FDA将于5月29日做出决定。

附录

▍什么是杜氏肌营养不良症？

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种毁灭性的遗传病，是一种严重的肌营养不良症。患者出生时，他们体内负责制造抗肌萎缩蛋白（dystrophin,一种对肌肉细胞健康必不可少的蛋白质）的基因就出现了缺陷。Dystrophin蛋白充当减震器，在肌肉收缩和放松时稳定细胞。缺少了这种蛋白，这些细胞就会产生功能缺损。由于该基因位于 X 染色体上，这种情况几乎只影响男孩。肌肉无力通常在四岁左右开始，并迅速恶化。肌肉损失通常首先发生在大腿和骨盆，然后是手臂。这可能会导致站立困难。大多数人在12岁时都无法行走，并会在30岁左右死亡。

▍Sarepta的基因疗法如何发挥作用？

与大多数基因疗法一样，Sarepta 的治疗涉及将基因的健康副本包裹在一种良性病毒中，这种病毒可以将其传递到全身。

但与大多数基因疗法存在一个区别，即抗肌萎缩蛋白基因是已知最大的人类基因，因为其超大的尺寸无法容纳在常规的基因治疗病毒中，研究人员构建了该基因的微型版本。他们发现了罕见的个体，尽管缺失了大量的抗肌萎缩蛋白基因，因为核心成分仍然存在，仍然可以健康地生活，几乎与正常人类寿命无异。科学家们研究了这些基因，并将其利用于治疗杜氏肌营养不良症的基因疗法。

这种基因疗法预计不会帮助患者恢复肌肉，只会帮助保留现有的肌肉。它主要在4到8岁的男孩中进行了测试，这时患者的肌肉仍然充足，而且最容易显示出益处。Sarepta已申请批准用于仍能行走的男孩。对坐轮椅的男孩的研究正在进行中。

参考文献：

Feuerstein, A. et al. Tracking the FDA advisory panel on Sarepta’s gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. STAT. 12. 05. 2023.