对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域，医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和寡核苷酸是药物新模态的突出例子，它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。

近日，J. Med. Chem. 最新发表的文章 Macrocycles in Drug Discovery-Learning from the Past for the Future，分析了 FDA 批准的大环化合物药物的特点。

图1. 从 PubMed (16) 检索到的文章数量：(A) 使用 “大环”作为关键词和 (B)“大环和药物发现”作为关键词（截止2022 年 5 月）； 部分天然产物来源的大环药物（杆菌肽、放线菌素、两性霉素 B 和环孢菌素）以及一些通过从头设计获得的药物（simeprevir 和 lorlatinib）例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份

图片来源：J. Med. Chem

大环通常定义为含有至少 12 个重原子（重原子指的是除H之外的原子）的闭环有机分子。1970年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长，并从 1990 年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长阶段始于世纪之交（图 1）。 

大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。 与开环类似物相比，大环化合物有更高的亲和力和选择性，可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。

图2. Cyclosporine A 化学结构

分子量高达1202 Da. 的环孢素（Cyclosporine A，图2）是第一款多肽口服制剂。从历史上看，大环药物大多是自然化合物（例如环孢素）， 但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。

 01 

 FDA 批准的大环药物分析 

截至目前，FDA共批准了 67 种大环化合物作为药物（表 1），其中26 种大环药物 (占比39%) 是口服给药、 41 种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n = 59, 88%），第一个从头设计（de novo design）的大环药物普乐沙福 (Plerixafor，图3) 直到 2008 年才获得批准。

表1. FDA 批准的大环药物

图3. Plerixafor化学结构

将天然产物细分为原始天然产物 (n = 25) 和天然产物衍生物 (n = 34) 进行分析后可以发现，12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。

在进行PK优化之后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性，以及减少的副作用，构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。

 02 

 大环药物的适应症和靶点分析 

传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的 44.4%，图 4，表 1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂 (6.9%) 和抗真菌剂 (8.3%) 也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于 13 个其他次要适应症的药物总数占比为 23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。

图4. 上市大环药物适应症分布

大环药物批准呈现出的趋势：

• 自 1948 年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；

• 用于治疗丙型肝炎病毒感染的 5 个大环化合物均在 2013 年至 2017 年间获批；

• 近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007 年之前总计获批4款药品，而 2007 年之后已有11款药物获批。

从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和 RNA 聚合酶 (RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib (图5) 于 2022 年获批，是第一个 Janus 激酶 2 (JAK2) 和 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的 NS3/4A 蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。

图5. Pacritinib化学结构

除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白 A (CyPA) 和神经钙蛋白 B (CNB) 的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506 结合蛋白 FKBP12 与 CNB 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。

 03 

 结语 

大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。

检查大环药物-靶标结合复合物 (n = 34) 的结构表明，79% 的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。

在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例 > 4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近 40% 的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。

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