引言

2022年10月24日，陈列平创立的一家名为 Normunity 的生物技术公司宣布完成6500万美元A轮融资。

这家初创公司的目标是开发抗体药物以实现免疫正常化，从而对抗癌症对免疫系统的逃逸，以治疗免疫疗法无法触及的“冷肿瘤”。

2018年，陈列平教授遗憾地与诺贝尔生理或医学奖擦肩而过，他不仅在免疫治疗领域开辟一个新的研究领域，同时也将这些发现转化应用。

到底这位杰出的免疫学家有怎样的成长经历，他在肿瘤免疫领域有哪些贡献，本文将深入地为你解读。

Normunity公司是“正常”（normal）和“免疫”（Immunity）这两个词的结合。Normunity 公司不是要开发新的免疫检查点抑制剂，也不是开发双特异性抗体或细胞疗法，而是使用抗体打破免疫系统与肿瘤治疗的障碍，让免疫系统正常化，解决T细胞无法进入“冷肿瘤”的问题，从而发挥抗癌作用。

陈列平为癌症治疗提出了新理念框框。那么，什么是免疫正常化？对抗癌症应该是免疫增强化还是免疫正常化？他有怎样的成长经历，在肿瘤免疫领域有哪些贡献？本文会逐一进行解读。

01

中华派

2018年，当本庶佑和艾利森捧起诺贝尔奖时，陈列平错失良机。但他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要。

1977 年 12 月，关上十余年的高考大门再次开启， 570 万考生涌入考场。时代的洪流终于将希望带来，寒冬即将过去。第二年春，幸运学子进入了高等学府。在这个时代的洪流中，陈列平也抓住了历史机遇，从插队的农村考进了福建医科大学。这一年，陈列平 21 岁。

当陈列平进入大学的这一年，中美两国《中美建交公报》发表，中国连接全球的大门豁然敞开。美国总统卡特积极推进中美外交关系的正常化，为中国学者赴美留学奠定了基础。得益于此，陈列平后来能够顺利赴美深造。卡特也没有意料到， 40 多年后，他的晚期黑色素瘤治愈，正是得益于陈列平的研究。

人生的迷人之处，就在于它无法预估。

1982 年夏天，陈列平从福建医科大学毕业，分配到肿瘤科做医生。这位年轻人曾是校篮球队队长，热爱运动，进取心满满。自来到一线，他就立志：“我要成为一名治病救人的肿瘤医生。”但在 20 世纪 80 年代，肿瘤治疗手段十分落后，只有极少数化疗药物可用，且毒性巨大。陈列平目睹患者饱受癌症治疗的折磨，一个个痛苦地离开。有一种深深的无力感，在他心里慢慢生长。

陈列平心想：“我天天看到这样的情况，但什么都做不了，然后看着患者去世，这真是令人沮丧。”

如何才能改变现状呢？陈列平艰难说服家人后，毅然辞去医生这个“铁饭碗”。

未来何去何从他也不知道，但他相信：只有对癌症的整体认知水平提高了，医生才有可能给患者提供更好的药物治疗。

1983 年，陈列平考上了北京协和医学院的研究生。他的专业方向是肿瘤免疫学，主要研究巨噬细胞（免疫系统的清道夫）怎么吞噬癌细胞。同学们大多是从综合性大学来的，基础扎实，朝气蓬勃。陈列平意识到，在一帮同学里面，自己算年纪比较大的了。因此，他特别珍惜来之不易的求学机会，平时话不多，但格外的勤奋与专注。即使是寒冷的冬夜，他也经常跑去做实验。从那时起，无论环境如何改变，他都专注于肿瘤免疫学。

天道酬勤，陈列平入学两三年，就开始发表论文。当时，他们的文章主要是发在中国体制内的学术刊物上，如《中华免疫》和《中华医学》之类的杂志。行业人士称这些刊物为“中华派”。出身中华派的陈列平并不满足现状，萌发了出国深造的念头。

1986 年，陈列平申请到美国做访问学者，随后转读博士学位。古语说，三十而立。陈列平 30 岁才开始读博，在一个文化习惯截然不同的异国他乡，还是挺不容易的。他坦承：“毕竟已经习惯了赖以成长的社会文化，大多数人搬到一个新国家后，至少五年会感到不舒适。”

1990 年，当陈列平在德雷塞尔大学拿到博士学位时，他陷入了艰难的选择。站在人生的十字路口，总要面临许多选择，而选择就意味着要付出机会成本。陈列平也很纠结：留在学术界继续做基础研究，去医学界做医生，还是去工业界做转化研究？

02

靶向治疗时代崛起

1990 年，陈列平独闯西雅图，加入著名药企百时美施贵宝。在百时美施贵宝里，陈列平开始肿瘤免疫学的前沿研究。1992 年，陈列平在顶级杂志《细胞》上发表论文，自此崭露头角。陈列平第一次将 CTLA-4/CD28 的配体 B7 引入肿瘤免疫，发现了激活免疫反应能够清除肿瘤。这项创新工作，开辟了免疫激动剂治疗肿瘤的新领域，也启发了 CTLA-4 抗体治疗癌症的后续研究。

在百时美施贵宝，陈列平主要从事免疫增强化的研究，这就像是给免疫细胞“踩油门”。可是，这个“油门”容易踩过头，诱发免疫“车祸”。更何况，癌症患者本身就具有完整的免疫系统，为何还会产生肿瘤呢？

陈列平不停地思考，突然在某一刻，灵光一闪：“不是所有免疫细胞都出问题，只是肿瘤在其微环境中会产生免疫抑制的机制？”肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。早在 1889 年，斯蒂芬·佩吉特就提出“种子与土壤”假说，认为癌细胞是“种子”，肿瘤微环境是支持肿瘤发展壮大的“土壤”。

于是，陈列平提出一种新假说：肿瘤微环境中存在“免疫逃逸分子”。这些分子能够蒙蔽免疫系统的眼睛，帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。免疫逃脱分子究竟是什么呢？这个想法驱使陈列平深入研究肿瘤微环境，寻找答案。

但此时，肿瘤治疗的时代发生了大变革。

20 世纪 90 年代，随着人类在基因层面上逐渐揭示癌症的发病机理，肿瘤基因组学如日中天。肿瘤基因组学家宣称：“只要我们了解癌症发生和发展的驱动基因，针对性设计相应的药物，就能够特异性地抑制癌症。”这波浪潮转变为靶向疗法的临床革命。

制药不再是漫无目的地测试各种化合物，而是针对特定致癌“靶点”研发解决方案。20 世纪 90 年代中，伊马替尼（格列卫）治疗慢性粒细胞白血病大获成功，九成患者通过吃药即可控制癌症。伊马替尼能够精准地作用于癌细胞的发病机制，它的出现代表了精准治疗时代的到来。自此，各大药厂纷纷转向小分子靶向药物，“替尼”类药物的研发红得发紫。“替尼”是一个小词根，它代表了“指哪儿打哪儿”，这类小分子靶向药物，逐渐成为各大制药公司的“宠儿”。

1997 年春，西雅图的天气乍暖还寒。百时美施贵宝领导对陈列平说：“公司决定关闭整个肿瘤免疫治疗研发部门。如果你选择留下，就得放弃肿瘤免疫的研究，从事小分子药物的研发。”时代的洪流下，掩盖了太多的无奈。虽然主流已经冷落了肿瘤免疫学，但是陈列平不愿随波逐流，他坚守自己的兴趣。多年以后，百时美施贵宝才意识到自己失去了什么。

无奈之下，陈列平转战梅奥医学中心，默默探索肿瘤免疫的曙光。梅奥医学中心就是传说中给美国总统看病的地方。在这里，陈列平可以方便获取肿瘤研究样本。得益于此，他很快就在肿瘤微环境中找到了答案。1999 年，陈列平在《自然医学》首次报道了 B7-H1 分子（也就是日后大名鼎鼎的 PD-L1），并证明这个分子具有免疫抑制的功能。2002 年，陈列平再次在《自然医学》上率先报道了PD-L1 在多种癌细胞表面大量生成。有意思的是，它的生成主要是由 γ 干扰素所诱导。陈列平突然就想到， T 细胞和肿瘤接触，释放 γ 干扰素，激活 PD-1/L1 通路，这就诱导出局部的免疫抑制。

在论文摘要中，他富有前瞻性地写道：“这些发现可能带来基于 T 细胞的癌症免疫疗法。” 遗憾的是，科学界忽略了陈列平的观点。

03

肿瘤免疫的低谷

就在靶向治疗如日中天的时期，陈列平默默做研究，默默发论文。“谁终将声震人间，必长久深自缄默。”

他深入研究 PD-L1 分子的生理功能，并发表了一系列的文章。他验证了PD-L1 通路作为药物靶点的安全性。2005 年，陈列平在《细胞研究》发表成果：在动物体内模型中， 用抗体阻断 PD-L1 或 PD-1 途径，都可以提高抗肿瘤免疫反应，从而消灭肿瘤。

这一年，陈列平 48 岁，他的研究为以后的“神药”研发奠定了坚实基础。过去十余年，他孤独探索，将涓涓细流，慢慢汇集成大江大海。此时，陈列平的内心充满了憧憬：“抑制 PD-1/L1 通路以唤醒免疫系统，也许能在人体癌症治疗上大放光彩。”

“然而，大多数人并没有很好地接受这个新概念。”陈列平回忆道，“当时，肿瘤免疫学家使用增强免疫反应的办法来对抗癌症。他们不相信 PD-L1 这种分子会在肿瘤的微环境中选择性地起作用。”毕竟，肿瘤微环境那么复杂多变，用抗体阻断 PD-1/L1 这一条通路，就可以清除肿瘤，这怎么可能呢？

早在 20 世纪 50 年代，科学家就发现人体的免疫系统能够抑制肿瘤的生长。在肿瘤中常常存在大量的淋巴细胞，而且从肿瘤中也可分离出能杀死癌细胞的淋巴细胞（见第二十一节）。令人困惑的是，肿瘤微环境中的淋巴细胞却无法扼制癌症生长。癌细胞仿佛在说：“你打你的，我长我的。”

传统观点认为：肿瘤生长和免疫反应就像是一条赛道上的竞赛。如果免疫反应弱于肿瘤生长的速度，那么肿瘤就会不断生长。如果免疫反应超过肿瘤生长，那么肿瘤就会受到抑制。基于这个假设，肿瘤免疫学的主流是增强免疫反应来对抗癌症。在过去几十年里，给免疫系统“踩油门”的方法包括肿瘤疫苗、细胞因子、细胞疗法和溶瘤病毒等。这些方法把免疫反应提高到一个正常以上或者正常水平达不到的强度。但是，这些免疫增强化的疗法在治疗实体瘤的临床试验中，都以失败告终。尤其是千禧年初，肿瘤疫苗的失败，导致肿瘤免疫治疗处于低谷时期。陈列平回忆道：“当时很多人认为免疫系统对治疗癌症没用，不少人也撤出了这个领域。我们这批留下来研究免疫疗法的人都是死硬分子。”

陈列平不但死硬坚守，还持有“非主流”的观点：“肿瘤微环境产生强烈的免疫抑制，不管你如何增强身体其他部位的免疫系统，但是肿瘤部位依然可以关闭免疫防御反应。”他的想法是：局部化治疗肿瘤微环境，通过抗体松开被肿瘤拽住的“刹车”，让 T 细胞能顺利往前跑，从而消灭癌细胞。然而，肿瘤免疫的大环境处于低谷，梅奥医学中心的小环境比较保守，陈列平想要开展人体临床试验，是不可能的了。

时代的车轮滚滚向前，个人如何才能掀开新篇章呢？

04

掀开时代新篇章

2004 年，陈列平远走约翰斯·霍普金斯大学。在这里，陈列平遇到了另一个失意人德鲁·帕多尔（ Drew Pardoll）。帕多尔开发肿瘤疫苗，到处碰壁，进入了职业生涯的低谷。陈列平一直向帕多尔和苏珊妮·托帕利安（ Suzanne Topalian）夫妇介绍 PD-1/L1 的重要性。虽然肿瘤疫苗能够诱导 T 细胞免疫反应，但是这种反应无法在临床上体现出药效来。为什么会这样？很大可能就是肿瘤创造了一个恶劣的微环境，抑制了 T 细胞的功能。

苏珊妮曾参与过 CTLA-4 抗体的临床试验研究，这种免疫疗法属于全身性免疫反应的增强，会导致不良反应的比例居高不下。陈列平对苏珊妮说：“肿瘤患者的免疫系统和正常人是不同的，但大家一直忽视这个问题。PD-1/L1 抗体的机制不同于以往的任何药物，既不是直接地针对肿瘤，也不是简单地调节免疫细胞，而是特异性地针对肿瘤微环境中关键免疫逃逸机制，通过改善肿瘤微环境来清除肿瘤。这样的话，毒副作用就小得多了。”苏珊妮十分认可陈列平的观点。

当时，百时美施贵宝正在推进 CTLA-4 抗体药物的临床试验，但 PD-1 的优越性一目了然。因此，百时美施贵宝开始重视陈列平的理念。陈列平的理念是，只有局部化治疗肿瘤微环境的免疫逃逸机制，才更加安全有效，这个理念在当时还是比较超前的。多年以后的事实才证明，靶向PD-1/L1效果比CTLA-4要好太多，不良反应也小很多。回想 1997 年，百时美施贵宝转向靶向疗法，错失了陈列平，真的错失了发展免疫疗法的先机。百时美施贵宝高层开始认识到：“免疫疗法是癌症治疗的未来。”他们立即调整战略，将整个公司重组为专注于肿瘤免疫。把鸡蛋全部放在肿瘤免疫这个篮子里，这绝对是一场勇敢的赌博，冒着一切风险，也要全力以赴。百时美施贵宝通过收购美达瑞公司，拥有了 PD-1 抗体（纳武单抗），并和陈列平重新建立了联系。

2006 年，这是一个转折点。历经了两年多的讨论和准备，陈列平和苏珊妮合作发起了世界上首个 PD-1 抗体的一期临床试验，这就是日后鼎鼎大名的 O 药。2006 年，一名 60 多岁的晚期结肠癌患者，来到约翰斯·霍普金斯大学医院。他试过放化疗和靶向治疗等，都失败了。他的肠道肿瘤很大，肺里面也有很多转移肿瘤。患者已经无药可救，病情发展迅速，陈列平团队选择冒险实施实验疗法。新的临床试验充满不确定性，药效未知，风险未知，会带来生的希望吗？

医生给患者打了一针 PD-1 抗体。3 个月后，全身扫描时，他的肿瘤完全消失了。陈列平回忆道：“当时，几乎没有人相信这个结果，都认为诊断结果有误。后来医生重新检查，发现他完全治愈。我们还开了一个庆祝会。”

为了推动 PD-1 抗体的临床试验，陈列平准备了 10 年。早期的临床试验显示，部分患者的肿瘤确实消退了。但怀疑论者称试验规模太小。为了实现有数百名患者参与测试 PD-1 抗体的大型临床试验，陈列平用了 6 年。而他得到的肿瘤消退的数据，则再一次令众人震惊。在一些患者中，癌症完全消失，并且不再复发。陈列平很兴奋：“人们开始相信，这是真的了。”

2012 年， PD-1 抗体首次临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发表。接受多线治疗失败的转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等患者，经 PD-1 抗体治疗后都产生药效。陈列平 15 年的努力，终于转化为看得见的成效。

免疫疗法有三个特点：一是可及性，能够治疗广泛转移和“无药可治”的晚期癌症患者；二是有广谱性，可以治疗多种不同的癌症；三是有持久性，由于免疫系统具有记忆功能，免疫疗法一旦起效，部分患者能实现临床治愈（治疗 5 年后没有复发或转移）。

“十年饮冰，难凉热血。”自此，人类进入了免疫治疗划时代的新篇章。

05

错过诺贝尔奖难过半分钟

当陈列平在异国他乡取得成功后，他常常想起 20 世纪 80 年代自己在国内肿瘤科工作的场景。同时，他产生了回国的念头：“我要让国内的患者也能早日用上免疫疗法。”

2006 年，当陈列平在美国发起第一个 PD-1 抗体临床试验时，中国医药界正在经历变革。从 2000 年至 2006 年间，中国仿制药高速发展，中国药品审批进入“膨胀期”，大量仿制药获批。此时，国内对小分子靶向药物的热情，甚至达到了某种癫狂的程度。

2008 年， PD-1 抗体一期临床试验取得了确定性进展。陈列平飞回中国，他想率先在国内开启肿瘤免疫治疗的时代，但他遭到了冷遇。陈列平也很无奈，在肿瘤免疫治疗领域，中国错过了发展先机。此后，他一直寻找机会回国。直到2012 年，抗 PD-1 药物一 / 二期临床试验结束，结果喜人。陈列平花了很多时间准备申请材料，打算申请重大科研项目转化。但评委并没有认可这项工作的重要性，陈列平又一次失败了。

陈列平带着失望的心情回到了家乡，回到了福建医科大学，他的母亲是该校的教授。2013 年，陈列平从母校福建医科大学获得支持，这才在中国组建了实验室。母校老师笑着对陈列平说：“之前你曾多次勇夺福建省的运动冠军，我们都认为你是运动员的苗子。没想到啊，你在科研路上披荆斩棘，成为了科学家。”

陈列平也没有想到，当自己建立国内实验室时，先机已失。就在这一年，免疫疗法被评为年度最重要的科学突破。2014 年， PD-1 抗体在美国获批上市。随后， PD-1/L1 抗体一路披荆斩棘，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等 10多个癌种中找到突破口，并逐渐跻身一线治疗的药物（见附录一）。直到 2018 年6 月，免疫疗法才在中国拉开了序幕，中国患者终于用上了免疫疗法（见第十八节）。

美国科学界也是论资排辈的。相对许多“学术巨星”来说，陈列平属于“无宗无派”。在这种情况下，陈列平凭着执着，一路打拼 20 年。其 PD-1/L1 的研究工作，跨越了基础研究、转化研究到临床实践，给无数癌症患者带来了福音。当艾利森和本庶佑在世界各地极力宣传自己的工作时，陈列平依然在低调、勤恳、孤独地探索。

他会得到公正的评价吗？

2014 年 8 月 1 日，陈列平获得了肿瘤免疫学顶级大奖——威廉·科利奖。更重要的是， 2017 年 6 月 7 日，陈列平荣获“沃伦·阿尔珀特奖”。只有在人类疾病预防、治疗以及帮助人类深刻认识疾病领域做出杰出贡献的科学家，才有资格捧起这个大奖。在历届阿尔珀特奖获得者中，有不少还获得了诺贝尔奖，其中包括屠呦呦。1969 年，屠呦呦临危受命，在设备落后和环境艰苦的情况下，带领团队克服重重困难，发现了青蒿素，拯救了全球数百万人的生命。2015 年，屠呦呦成为了中国首位诺贝尔生理学或医学奖的获得者。此时，中国大众才发现这么一个鲜为人知的“三无”科学家（无博士学位、留洋背景和院士头衔）。这才是我们要追的星。

2018 年 10 月以前，陈列平一度被视为有潜力摘得诺贝尔奖的科学家。当2018 年诺贝尔奖宣布获奖名单时，他却不在其中。这激起了一阵舆论波澜，不少人都表示遗憾：“这是华人科学家遭遇的隐性歧视与不公正对待。”但陈列平在媒体采访中回应：“我曾经也感觉有点伤心，但是也就伤心了 30 秒，一分钟后我就不伤心了。”

在他看来， PD-1/L1 属于过去。如今，他的工作是致力于解决 80% 的患者对PD-1/L1 抗体治疗无效的问题。对于艾利森所说的免疫检查点理论，陈列平认为该理论会给免疫治疗的药物研发带来误导。抑制性免疫分子就可以作为“免疫检查点”来治疗肿瘤吗？2018 年，免疫学家刘阳发现， CTLA-4 抗体（伊匹木单抗）在免疫治疗中的免疫检查点假说并不成立。伊匹木单抗并非通过阻断 CTLA-4/B7互作而发挥抗癌效果，而是通过清除肿瘤局部调节性 T 细胞来发挥疗效。

这反而暗示了重塑肿瘤微环境的重要性。

06

激浊扬清

陈列平 20 多年的努力，见证了肿瘤治疗思路的变革：从肿瘤分子生物学的时代，到肿瘤微环境的时代。一步一个脚印，每个人都能成为这个伟大时代的一部分。

如今，在肿瘤领域，改造肿瘤微环境，是攻克癌症的关键所在。我们可以采取两种策略来实现目标：①将治疗重点从对癌细胞本身的打击，转移到破坏维持肿瘤生长和生存的微环境上来；②改善免疫微环境，充分调动免疫系统，使其能像清除感染一样消除癌细胞。重塑环境，激浊扬清，潜力巨大。举个例子，在2020 年， MSK 癌症中心的李明提出了“癌症环境免疫疗法”。与激活免疫系统对抗癌细胞的“正面迎敌”相比，通过激活免疫系统去重塑肿瘤微环境，修剪滋养癌细胞的血管，也能“迂回”地使癌细胞因缺氧而死。

肿瘤微环境与免疫系统之间的相互作用确实非常复杂，如何让更多患者获益呢？陈列平不忘初心，不断前行。如今，他转战耶鲁大学，担任肿瘤中心免疫学部主任。不管身份怎么变，他的兴趣一直都没有变，始终聚焦于癌症免疫疗法。他现在的身份很多，在实验室从事基础研究，开公司做转化研究，在医院开展临床研究。陈列平承认：“做研究、做企业、做临床，需要了解三种不同的语言，做到这一点并不容易。”目前，基于陈列平实验室的发现，除了 PD-1/L1 抗体外，还有多个候选药物（ LAG-3、 S15 等抗体）进入临床试验，并取得了积极结果，有望为 PD-1 耐药的患者提供新希望。

“如果我只专注基础科学研究，那么我可能会发表比现在多一倍的文章。”如今，对陈列平来说，发表文章已经不再是最重要的事情了。毕竟，治病救人才是初心，那颗在 1982 年 25 岁进入肿瘤科所产生的初心从未改变。

很多药厂认为癌症可以变成慢性疾病。但陈列平的愿景是：“我们要治愈肿瘤，而不是终身服药。”

陈列平之所以亲力亲为，费时费力地做临床、做企业，初衷还是希望通过自己的努力，研发出治愈性药物。从这个意义上，我们更能理解陈列平为何自称是个“孤独的探索者”。20 年来，不被主流学界认可，他孤独探索。如今，当大家争相涌入 PD-1 赛道时，他急流勇退，孤独探索其他免疫逃逸通路。

走近陈列平的世界，你可以感受到，人生最本原的东西，其实并不在世界最喧闹的地方，也不在最辉煌的一刻。

一有时间，陈列平就飞回中国，回到家乡，回到梦开始的地方，上课、演讲、讨论……在肿瘤免疫处于低谷的 10 年，陈列平的讲座，常常只有一二十名听众。如今陈列平的演讲，座无空席。2019 年 6 月 29，天津热浪滚滚，中国肿瘤免疫治疗会议在此隆重举办。陈列平戴着黑框眼镜，目光如炬，在讲坛上娓娓道来。

“免疫系统受到精细和微妙的调控，增强免疫力是一种危险的做法。我以水管为例做一个比喻。正常情况下的免疫反应，好比水流正常流通。一旦水管中间出现了阻断，水流就无法通过。阻断的地方好比是肿瘤发生的位置。解决的方法之一是增强水压，强行让水流通过（免疫增强化）；还有一种方法是找到缺陷的部位，选择性地去除阻碍，让水流通过（免疫正常化）。抗 PD 疗法使用的就是后一种方法：找到肿瘤微环境中抑制免疫反应的通路，然后阻断这一通路，让免疫反应恢复正常。因此，我最近提出了免疫正常化的概念，将恶化的肿瘤微环境调整为正常状态，从而治疗癌症。”

“免疫正常化”理论为癌症免疫治疗提供了一个全新的框架，意义深远。陈列平出身中华派，所提出的理论闪烁着中华文化的智慧。中国古语云：“正气存内，邪不可干。”在肿瘤微环境内，有太多邪恶的帮凶。

“激浊扬清，祛邪扶正”，才是治疗肿瘤的正道。