NOTCH突变

NOTCH信号通路在不同细胞中调节不同的基因表达，导致NOTCH 信号产生的结局差异很大，到目前为止异常 NOTCH 激活在某些类型的血液恶性肿瘤中的作用仍不清楚。例如T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病中，NOTCH突变（NOTCH^mut）的比例分别在一半以上和8.3%，可能是不良结局的预测因素。

 

但NOTCH^mut在急性髓系白血病 (AML) 中的研究较少，推测是由于 NOTCH^mut的检测较为罕见，因此NOTCH^mut是否影响 AML 的预后也仍不明确，鉴于此，苏州大学附属第一医院吴德沛教授和韩悦教授牵头，在878例 AML 患者的大型队列中进行了一项回顾性研究，以更好地了解 NOTCH^mut患者的突变谱、临床相关性和结局。研究结果近日发表于《Cancer》。

 

 

 

研究方法

作者筛选了2015.2.7日至2019.7.20日期间在苏州大学附属第一医院接受治疗的878例连续初治 AML 患者，数据截止日期为2021年06月30日，所有患者的中位随访时间为45.2个月。主要根据年龄、体能状态、器官功能和合并症选择诱导治疗：年轻（年龄< 60岁）和fit患者接受标准治疗，老年（年龄≥60岁）或unfit患者接受去甲基化药物 (HMA) 的低强度化疗，也有少数患者接受了其他治疗方案。AML 患者的缓解后治疗包括化疗巩固治疗和异基因造血干细胞移植 (allo‐HSCT)，基于ELN 2017和NCCN指南选择。诱导治疗和缓解后治疗的方案如下。

 

 

 

研究结果

基线特征

 

共878例新诊断AML患者，包括32例 (3.6%) 携带 NOTCH^mut 的患者，患者特征列于表1。773例 (88.0%) 患者年龄< 60岁，105例 (12.0%) 患者年龄≥60岁；NOTCH^mut 和 NOTCH野生型 (NOTCH^wt) 患者的中位年龄分别为44岁和43岁，无统计学意义；两组均未见性别差异。此外 NOTCH^mut患者的血小板计数显著较低（29 vs 42 X 10⁹/L, p= 0.024），而血红蛋白、白细胞计数和骨髓原始细胞的水平与 NOTCH ^wt相似。根据 ELN 2017 指南，12例 (37.5%) NOTCH^mut患者归为低危，10例 (31.3%) 为中危，10例 (31.3%) 为高危。

 

 

NOTCH^mut和 NOTCH^wt患者的 ELN 分层无显著差异（p = 0.560），此外与 NOTCH^wt患者相比，NOTCH^mut患者诱导治疗接受低强度方案的比例更高 (35.7% vs. 53.1%) 而标准治疗更低 (58.5% vs 40.6%) 。NOTCH^mut和 NOTCH^wt之间的诱导策略没有统计学差异（p= 0.124），但NOTCH^mut患者比 NOTCH^wt患者接受移植的比例更低（34.4% vs 59.0%; p= 0.006）。

 

NOTCH^mut全景

 

5例 NOTCH^mut患者丢失了氨基酸变化的详细信息，在27例新诊断 AML 患者中检测到29个 NOTCH 突变，结果25例 AML 病例鉴定出NOTCH1^mut，2例鉴定出NOTCH2^mut。突变类型包括25个替换错义突变、2个移码突变、1个替换无义突变和1个插入框架（图1A）。

 

 

为了更好地可视化 AML 患者的 NOTCH 突变谱，作者还分析了 NOTCH^mut AML 中的共存基因（图 1B）：一般而言NOTCH^mut更常（相较于NOTCH^mut）与 BCOR/BCORL（15.6% vs 3.2%，p = 0.001）、DNMT3A突变（28.1% vs 12.5%，p = 0.021）和 MPL 突变（9.4% vs 0.8%，p = 0.004）突变同时发生，此外NOTCH ^mut与双突变 CEBPA  (CEBPAdm)（p = 0.160）、NPM1（p = 0.536）、FLT3-ITD（p = 0.346）和 TP53 突变（p = 0.687）的相关性不太显著。此外NOTCH ^mut与 DNA 甲基化突变率较高有相关的趋势（46.9% vs 28.8%; p = 0.028；图 1C）。

 

治疗反应

 

32例 NOTCH^mut患者中的17例 (53.1%) 接受了HMA为基础的低强度治疗方案，另13例 (40.6%) 接受标准化疗，2例 (6.3%) 接受其他方案（表1）。作者评估了 AML 患者在前两个诱导化疗周期后的治疗反应，发现NOTCH^mut对总体缓解（ORR 78.1% vs 87.4%;p = 0.209例）和CR/CRi（75.0% vs 80.3%；p = 0.465）没有显著影响，无论诱导方案是哪种。

 

诱导方案的疗效方面，接受标准方案治疗的 NOTCH^mut患者比 NOTCH^wt患者有ORR 更低的趋势 (69.2% vs 89.7%, p = 0.058)，但在低强度诱导方案中，NOTCH^wt和 NOTCH^mut组之间的 ORR 和 CR/CRi 无显著差异。

 

 

NOTCH^mut患者的结局

 

NOTCH^mut对生存率的影响：NOTCH^wt和 NOTCH^mut队列的中位随访时间分别为45.3个月和40.4个月，NOTCH^mut患者的 OS 显著短于 NOTCH^wt患者（中位数28.5个月 vs 未达到；1年OS 68.0% vs 84.2%；3年OS 48.3% vs 59.6%；p = 0.059；图2A，上表）；NOTCH^mut患者的 RFS 也短于 NOTCH^wt患者（1年RFS 78.3% vs 85.4%；3年RFS 54.5% vs 76.9%；p = 0.018；图2B，上表），但中位RFS均未达到。达到 CR/CRi 的患者结局：75.0%的 NOTCH^mut患者达到CR，其OS和 RFS 均差于NOTCH^wt（OS中位数37.3个月vs NR，p = 0.006；RFS中位数NR vs NR，p = 0.027）。

 

 

NOTCH^mut患者基于ELN 2017分层的结局

 

作者评估了NOTCH^mut状态对结局的影响是否取决于 ELN 风险类别：低危患者中NOTCH^mut的 OS 和 RFS 与 NOTCH^wt相似（OS中位数NR vs NR，p =0 .877；RFS中位数NR vs NR，p = 0.382），而中危患者中 NOTCH^mut患者的 OS（中位数 16.6个月vs 60.7个月，p = 0.012；图2C）和RFS（中位数 14.2个月vs NR，p = 0.082；图2D）较差，高危患者中NOTCH^mut的存在也与较差的 OS（中位数 21.5个月vs 33.2个月，p = 0.187；图2E）和RFS（中位数：32.8个月vs NR，p = .069；图2F）相关。

 

NOTCH^mut患者缓解后不同治疗的结局

 

为评估allo‐HSCT能否消除 NOTCH 突变不利影响，作者又比较了接受allo‐HSCT的 NOTCH^mut患者与未接受allo‐HSCT的 NOTCH^mut患者。878例患者中有368例 (41.9%) 接受了巩固化疗作为缓解后治疗，包括 NOTCH^wt中的347例和 NOTCH^mut中的21例，NOTCH^mut的 RFS 低于NOTCH^wt（中位数32.8个月vs NR,p = 0.006，下图B）。尽管878例患者中有510例 (58.1%，NOTCH^wt患者499例、NOTCH^mut患者11例) 接受过allo‐HSCT，但allo‐HSCT在 NOTCH^mut组和 NOTCH^wt组均可改善 OS 和RFS，且两组间的生存率无差异（OS中位数NR vs NR，p = 0.360；RFS中位数NR vs NR，p = 0.967，下图C、D）。对于 NOTCH^mut患者，allo‐HSCT患者的OS 和RFS均优于化疗（OS中位数NR vs 21.5个月，p = 0.075；RFS中位数NR vs 32.8个月，p = 0.148，下图E、F）。

 

 

共存NOTCH^mut和其他突变的患者结局

 

NOTCH^mut对 DNMT3A 突变患者（中位数 16.6个月vs 27.0个月，p = 0.048；下图A）和 CEBPAdm 患者（中位数25.7个月vs NR，p = 0.002；下图C）的 OS 有负面影响，而这对 RFS 无显著影响（下图B、D）。同时，NOTCH^mut对 NPM1 和 FLT3-ITD 突变的预后没有影响。

 

 

生存期的多变量分析

 

为了评价 NOTCH^mut对不良结局的贡献，作者构建了多变量分析模型，包括单变量分析中与 OS 和 RFS 相关的相关变量（表2）。单变量分析中发现，NOTCH^mut与 OS 不良相关（HR=1.579; p = 0.059）。而且NOTCH^mut作为一个显著和独立的危险因素，可预测新诊断 AML 患者复发风险增加（HR=2.153；p = 0.014）。

 

 

 

结论

本研究是证实 NOTCH^mut在 初治AML 中的临床表现和结局的最大型研究，发现878例患者中有32例 (3.6%)的初治AML患者存在NOTCH^mut，由替换-错义、移码突变、替换-无义和插入-框内组成。NOTCH^mut患者中低血小板计数（29 vs 42 X 10⁹/L,p = 0.024）和BCOR/BCORL1 （15.6% vs 3.2%，p = 0.001）、DNMT3A（28.1%vs 12.5%，p = 0.021）和MPL（9.4% vs 0.8%，p = 0.004）共存的比例均高于NOTCH野生型 (NOTCH^wt)。

 

NOTCH^mut和 NOTCH^wt之间的治疗反应无显著差异，但NOTCH^mut与较差的OS（1年OS 68.0% vs 84.2%；3年OS 48.3% vs 59.6%；p = 0.059）和RFS（1年RFS 78.3% vs 85.4%；3年RFS 54.5% vs 76.9%；p = 0.018）相关，尤其是在ELN 2017中危人群中。此外异基因造血干细胞移植可能消除 NOTCH^mut对 RFS 的不利影响。多变量分析发现 NOTCH^mut是负面影响 RFS 的独立因素（HR= 2.153；p= 0.014）.

 

总的来说，本研究发现 NOTCH^mut在预测 AML 治疗失败风险中的新作用，可能为 NOTCH 通路在 AML 中的潜在机制提供一个有前景的研究领域，并提供一个潜在的治疗靶点。

 

参考文献

Haohao Han, Yifang Yao, Hong Wang,et al.Landscape and clinical impact of NOTCH mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia.Cancer . 2022 Nov 12. doi: 10.1002/cncr.34534.

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