流行性感冒，简称“流感”，是由流感病毒引起的一类急性呼吸道传染病，分为甲、乙、丙3型。该病毒具有传染性强、传播迅速、人群普遍易感等特点，极易引起暴发和流行，可导致严重的并发症甚至造成死亡，对人类健康产生严重影响。

奥司他韦是一种神经氨酸苷酶抑制剂，能够对流感病毒进行有效抑制，并且将不会受到抗原变异的影响，能够与流感病毒的神经氨酸酶的活性位点进行竞争性结合，对病毒从宿主细胞的释放过程进行抑制，在被感染细胞的表面聚集大量病毒颗粒，从而有效阻止病毒的入侵，能够有效清除病毒。主要适用于成人及1岁以上儿童甲型和乙型流感病毒的治疗；以及成人和13岁以上青少年甲型、乙型流感的预防。一般患者在发病48小时内使用奥司他韦效果最明显，2~5天内使用仍然能够获益，疗程为5天,老年人一般无需调整剂量。

扎那米韦作为第一类神经氨酸酶抑制剂,被用于治疗甲型和乙型流感病毒。扎那米韦是运用消灭流感病毒神经氨酸酶活性的形式,来影响流感病毒在感染细胞中的储存和排放来发挥药物的功能。扎那米韦是一种具有高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,它的抗病毒活性还包括除A型和B型流感病毒以外的其他多种神经氨酸酶。此外,扎那米韦也是诊治高致病性动物流行性感冒(如H7N9禽流感)的有效药物之一。

2018年10月24日,美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)优先批准日本盐野义制药株式会社研发的一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂baloxavir marboxil (商品名:XofluzaTM)上市,用于治疗12岁及以上有流感症状且不超过48 h的急性单纯型流感患者。因其疗效突出，仅需给药一次，被誉为“超级达菲”。巴洛沙韦主要适用于为≥12岁、且罹患急性无并发症流感不超过48h者。该药在特殊人群如老年人、孕产妇、哺乳期、幼儿中的使用经验不足，需要谨慎使用。

那么，这三大药物治疗流感的效果与安全性相比，效果如何呢？

一、奥司他韦 VS 扎那米韦

在一项3期临床试验中，入选了26个国家97家医院收治的16岁以上重症流感患者。将患者随机分组（根据症状出现≤4 天或5–6 天按照1:1:1分层），接受300 mg或600 mg静脉扎那米韦，或标准治疗（口服奥司他韦75 mg），每日两次，疗程5-10天；患者接受28天的随访。主要终点为流感阳性人群临床治疗反应所需时间（生命体征稳定及出院的综合指标），同时评估药代动力学、安全性及病毒学终点。最终共有626名患者随机接受300 mg静脉扎那米韦(n = 201)，600 mg静脉扎那米韦(n = 209)，或75 mg口服奥司他韦(n = 205)每日两次；11例患者在接受研究药物前终止研究。626名患者中的488名(78%)为实验室确诊的流感患者。结果发现，600 mg静脉扎那米韦组临床治疗反应中位时间为5.14天，与此相比，300 mg静脉扎那米韦组为5.87 天（p=0.25），奥司他韦组为5.63 天（p=0.39）。奥司他韦组4名甲型流感H1N1pdm09患者发生H275Y耐药突变。共有373名患者(61%)报告不良事件，不同治疗组比例相似；最常见的不良事件（300 mg静脉扎那米韦，600 mg静脉扎那米韦，奥司他韦）为腹泻 (10 [5%], 15 [7%], 14 [7%])，呼吸功能衰竭 (11 [5%], 14 [7%], 11 [5%]), 及便秘 (7 [3%], 13 [6%], 10 [5%])。接受治疗患者中41名(7%)在治疗期间死亡(15 [7%], 15 [7%], 11 [5%])；最常见死因为呼吸功能衰竭和感染性休克。因此认为，600 mg静脉扎那米韦治疗临床反应时间并不优于奥司他韦或300 mg静脉扎那米韦，对于重症流感住院患者，所有治疗的安全性相似。所有组的死亡率相似。

这项研究发现，静脉扎那米韦与口服奥司他韦对流感住院患者疗效和安全性都是相似的。

二、baloxavir marboxil  VS 奥司他韦

Capstone-1研究是一项随机、双盲、多中心、平行、安慰剂和积极对照研究。共有1436名甲型或乙型流感患者纳入研究，其中20岁-64岁的患者按2：1：2的比例随机分配，单剂量服用40或80mg的baloxavir marboxil(服用剂量视体重而定)、安慰剂或75mg的奥司他韦。年龄在12岁到19岁之间的患者按2：1的比例被随机分配，接受单剂量baloxavir marboxil或安慰剂。与奥司他韦相比，baloxavir marboxil在症状持续时间及发热减少方面表现出相似的疗效，但在病毒排出停止时间方面观察到有利于baloxavir marboxil的显著性差异：（1）症状持续时间没有显著减少（中位时间：53.5小时 vs 53.8小时，p=0.7560）；（2）发烧时间没有显著减少（中位时间：24.4小时 vs 24.0小时，p=0.9225）；（3）病毒从体内释放的持续时间显著减少（病毒排出：24.0小时 vs 72.0小时，p<0.0001）；（4）从治疗后24小时（第一天）到120小时（第5天）显著降低了鼻、咽喉病毒水平。该研究中，baloxavir marboxil的耐受性良好，不良事件总体发生率（20.7%）略低于安慰剂组（24.6%）和奥司他韦组（24.8%）。baloxavir marboxil治疗组最常见的不良事件为腹泻（3%）、支气管炎（2.6%）、恶心（1.3%）和鼻窦炎（1.1%），所有这些不良事件发生率均低于安慰剂组。

CAPSTONE-2是一项多中心、随机、双盲的III期研究, 旨在评估口服单剂量baloxavir marboxil治疗流感并发症高风险人群的安全性和有效性, 纳入2184例受试者, 其中, 1163例 (53%) 患者经RT-PCR确证为流感病毒感染 (流感亚型:47.9%为A型/H3N2, 6.9%为A型/H1N1, 41.6%为B型) 。这些受试者随机口服40 mg或80 mg单剂量的baloxavir marboxil (根据体重) 、安慰剂和奥司他韦 (75 mg, 每日2次, 连服5天) 。研究结果显示, 在流感严重并发症高危群体中, 与安慰剂相比, baloxavir marboxil组显著缩短了流感症状缓解时间 (73.2 h vs 102.3 h, P<0.0001) , 且对甲型H3N2 (75.4 h vs 100.4 h, P<0.05) 和B型流感 (74.6 h vs 100.6 h, P<0.05) 表现出显著疗效, 病毒排出停止时间明显减少 (48.0 h vs 96.0 h, P<0.0001) 。与奥司他韦相比, baloxavir marboxil在症状持续时间和病毒排出停止时间方面观察到显著性差异 (74.6 h vs 101.6 h, P<0.05;48.0 h vs 96.0 h, P<0.0001) 。与安慰剂组 (29.7%) 和奥司他韦组 (28.0%) 相比, baloxavir marboxil治疗组报道的不良事件总发生率较低 (25.1%)

临床前研究 FUKAO等做了一项小鼠感染甲型流感病毒后的存活率研究，分别经玛巴洛沙韦（15或50 mg·kg-1，bid×5 d）或奥司他韦（10或50 mg·kg-1，bid×5 d）治疗后，玛巴洛沙韦组小鼠存活率100%，而奥司他韦组小鼠仅有10%（剂量10 mg·kg-1）或40%（剂量50 mg·kg-1）的存活率。

这些研究均给出baloxavir marboxil的临床疗效及安全性均优于奥司他韦的结论，并且得到业内人士的广泛认可。

三、baloxavir marboxil VS 扎那米韦

在一个猕猴模型(每组n = 3)中检查了Dk/HE29-22病毒（甲型H7N9病毒中的一种亚型）的致病力以及帽部依赖性内切酶抑制剂(baloxavir marboxil)和神经氨酸苷酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)对该菌株感染的有效性。结果发现，经baloxavir marboxil（1 mg·kg^-1·d^-1，给药1次）、奥司他韦（30 mg·kg^-1·d^-1，qd×5 d）和扎那米韦（10 mg·kg^-1·d-1，qd×5 d）治疗1 d后，baloxavir marboxil组鼻拭子的病毒滴度值（1.00 log10TCID50·mL^-1）低于奥司他韦组（2.33 log10TCID50·mL^-1）和扎那米韦组（2.00 log10TCID50·mL^-1）。

因此，baloxavir marboxil 的效果优于奥司他韦及扎那米韦。

四、总结

现有的研究数据表明, baloxavir marboxil具有显著的抗流感病毒活性和良好的安全性。与奥司他韦相比, baloxavir marboxil仅需服药1次, 抗病毒疗效更快, 药物不良反应少, 不易产生潜在的耐药性。baloxavir marboxil的上市为流感患者提供了新的治疗选择, 但由于其上市时间尚短, 需要更多的临床研究对该药物的长期疗效和安全性经行评估。

参考文献

[1] 李乐,周子豪,吴群红,等.流感数据与特定关键词相关性分析及预测[J].中国公共卫生,2021,37(12):1813-1818.
[2] 赖静,金兰,王源.奥司他韦与利巴韦林治疗儿童流行性上呼吸道感染的临床效果比较[J].临床合理用药杂志,2022,15(11):139-141.
[3] 刘妮,徐志.扎那米韦的合成及临床应用进展[J].国外医药(抗生素分册),2020,41(05): 347-53.
[4] 郑丽,张亚同,车宁,朱翊,李铮,李鸿升.治疗流感新药baloxavir marboxil的药理作用及临床评价[J].临床药物治疗杂志,2019,17(07):89-92.
[5] Francisco M Marty, Joan Vidal-Puigserver, Carol Clark, et al. Intravenous zanamivir or oral oseltamivir for hospitalised patients with influenza: an international, randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 trial.Lancet Respir Med. 2017 Feb;5(2):135-146.
[6] HAYDEN FG, SUGAYA N, HIROTSU N, et al.Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents[J].N Engl J Med, 2018, 379 (10) :913-923.
[7] 丁丽,林东昉.FDA准予Genentech公司的巴洛沙韦治疗流感的优先审查[J].中国感染与化疗杂志,2019,19(03):311.
[8] Roche.Phase III CAPSTONE-2 study showed that baloxavir marboxil reduced symptoms in people at high risk of complications from the flu[EB/OL].Basel:Roche, 2018-07-17 [2019-01-11].https://www.roche.com/dam/jcr:c2492061-77cb-4ecd-8108-2066f1df6c7f/en/180717_IR_Baloxavir_Marboxil_CAPSTONE2_en.pdf.
[9] ROCHE.Positive phase III results for baloxavir marboxil in people at high risk of complications from influenza to be presented at IDWeek 2018[EB/OL].Basel:Roche, 2018-10-04 [2019-01-11].https://www.roche.com/dam/jcr:3953bfda-42da-455d-a957-d52044ce4bbf/en/181004_IR_Baloxavir_marboxil_CAPSTONE2_EN.pdf.
[10] FUKAO K, NOSHI T, YAMAMOTO A, et al. Combination treatment with the cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir marboxil and a neuraminidase inhibitor in a mouse model of influenza A virus infection [J]. Antimicrob Chemother, 2019, 74 (3): 654-662.
[11] 王晓君,韩立.巴洛沙韦在临床上的应用[J].中国临床药理学杂志,2019,35(16):1813-1815.