摘要

克罗恩病（CD）是一种以腹泻、腹痛、体重减轻和便血为特征的复发性和进展性疾病，可导致穿孔、瘘管和脓肿等严重并发症。各种药物、干预措施和外科治疗已用于治疗CD。韩国肠道疾病研究协会炎症性肠病（IBD）研究小组于2012年发布并于2017年修订了韩国CD管理指南。黏膜免疫学研究的实质性进展阐明了IBD的病理生理学，促进了用于治疗CD的生物制剂的发展。肿瘤坏死因子-α制剂被证明是治疗CD的有效药物，预示着CD治疗的新纪元。随后，抗整合素α4β7的维得利珠单抗和抑制IL-12和IL-23共同的p40亚单位的乌司奴单抗都被批准用于临床，并且对于中重度CD患者的诱导和维持缓解都是有效且安全的。此外，最近的一项研究显示，在CD患者中，英夫利昔单抗生物仿制药CT-P13与英夫利昔单抗相比具有非劣效性。第三版韩国CD管理指南提供了有关生物制剂治疗中重度CD患者的最新信息。

背景

过去10年来，与CD管理相关的成本以每年20%的速度增长，这表明CD正在成为韩国的一个重要经济负担。CD最新治疗方案聚焦于对粘膜炎症的抑制或调节。抑制TNF-α（IBD中的一种主要炎症细胞因子）与有效的疾病控制相关。尽管TNF-α受体拮抗剂的成功是CD治疗的一个里程碑，但是治疗原发性无应答者仍然具有挑战性。因此，必须开发针对与CD发病相关的其他免疫途径的新药物。最近，包括抗TNF-α、抗整合素α4β7和抗IL-12/23的单克隆抗体和生物仿制药在内的生物制剂已在韩国的实际环境中使用。因此，需要制定第三版韩国CD管理指南。第三版指南侧重于生物疗法，包括生物仿制药和CD的管理，包括肛瘘的管理。

方法

专家小组从临床上提出的问题中挑选出关键的临床问题。此外，专家小组经过系统地搜索和评估，确定了6个基于证据、同行评审和国家或国际评估的指南，并且回顾了这6个指南中的建议。在6个参考指南之后发表的最新研究是通过PubMed搜索确定的，并作为我们指南的证据。

专家小组根据GRADE分类，对证据的质量进行了评估，并将其分为从高到极低的4类：高质量、中等质量、低质量、极低质量。考虑到证据的质量、价值观或偏好以及资源使用情况，每项建议都被归类为“强推荐”或“有条件推荐”。

使用生物制剂管理CD

CD治疗的目的是通过诱导和维持缓解来预防脓肿、狭窄和穿孔等并发症。CD的短期治疗目标为症状的改善。症状和生化正常化，包括钙卫蛋白水平，已被建议作为中间目标。长期目标确定为内窥镜治疗、生活质量正常化和无残疾。传统的类固醇和免疫调节剂治疗不能改变长期预后。然而，抑制TNF-α对黏膜愈合是有效的，可以降低肠手术风险和术后复发风险。维得利珠单抗已显示出诱导缓解的有效性和安全性，并在CD和溃疡性结肠炎（UC）的大型临床试验（GEMINI I和GEMINIII）中发现它可以维持缓解。乌司奴单抗已被批准用于临床，其对中重度CD和UC患者诱导和维持病情的缓解有效且安全。这些新药提高了我们实现CD治疗目标的能力。包括抗肿瘤坏死因子生物仿制药在内的生物制剂在韩国的实际应用中是可行的。然而，关于比较生物制剂对CD患者的有效性和安全性的非安慰剂对照临床试验的信息很少。虽然已经进行了网络荟萃分析，但关于CD生物制剂的选择方面的信息仍然有限。

CD相关的定义

1.临床疾病活动度

克罗恩病活动指数（CDAI）已广泛用于临床试验和实践。CDAI<150，150-220，220-450，≥450分别表示临床缓解，轻度临床活动，中度临床活动和重度临床活动。

2.术语的定义

临床反应定义为评分降低至CDAI≥100(CDAI-100)。在一些临床试验中，临床反应确定为CDAI至少降至70(CDAI-70)。复发是指临床缓解期的患者再次出现症状，且CDAI≥150。

类固醇难治性CD患者是指那些类固醇不能诱导缓解或在4周内对0.75 mg/kg/天的适当治疗剂量没有反应的患者。类固醇依赖性CD患者是那些对类固醇治疗有反应，但泼尼松龙剂量不能降低到小于10mg/天的患者，或在停用类固醇后3个月内症状复发的患者。

声明

声明1：我们推荐用英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗对常规治疗无效或不耐受的中重度CD患者诱导缓解（强推荐，证据质量中等）。

随机对照试验表明，英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗等生物制剂在诱导中重度活动性腔性CD患者病情缓解方面比安慰剂更有效。

声明2：对于使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗达到临床反应或缓解的中重度CD患者，我们建议使用相同的生物制剂进行维持治疗（强推荐，证据质量中等）。

九项随机对照试验比较了先前患有中重度活动性CD的患者在经英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗等生物制剂诱导缓解后，再用相同生物制剂维持缓解的疗效，结果表明生物制剂组维持缓解的疗效优于安慰剂组。

声明3：a.我们建议英夫利昔单抗联合硫嘌呤治疗，而非英夫利单抗单一治疗，以诱导中重度CD患者的缓解（强推荐，证据质量中等）。b.我们建议阿达木单抗联合硫嘌呤诱导中重度CD患者的缓解，而不是阿达木单药治疗（有条件推荐，证据质量极低）。

声明4：我们建议在对英夫利昔单抗维持治疗失去反应的重症CD患者中使用阿达木单抗（强推荐，证据质量中等）。

TNF-α受体拮抗剂治疗失败包括初次治疗失败和继发性反应丧失。免疫原性的发展是继发性反应丧失的关键。GAIN试验证明了阿达木单抗对中重度CD继发英夫利昔单抗失效（包括不耐受）患者的疗效。

声明5：我们建议使用TNF-α受体拮抗剂来预防CD高危患者术后复发（弱推荐，证据质量低）。

大约40%的CD患者在肠道手术后5年内出现症状性复发。一些随机对照试验表明TNF-α受体拮抗剂可以降低CD患者的术后复发。一项由2006名参与者组成的荟萃分析表明与所有其他治疗方案相比，TNF-α受体拮抗剂单一治疗是预防术后复发的最有效的药物干预措施。

声明6：我们建议使用治疗药物监测（TDM）来优化对TNF-α受体拮抗剂失去反应的CD患者的治疗（有条件推荐，证据质量低）。

声明7：a.我们建议使用英夫利昔单抗来诱导和维持有活动性肛周瘘管的CD患者的瘘管缓解（强推荐，证据质量中等）。b.我们建议使用阿达木单抗来诱导和维持有活动性肛周瘘管的CD患者的瘘管缓解（有条件推荐，证据质量低）。

在94名有症状的CD患者中，服用英夫利昔单抗的患者在18周内瘘管的完全闭合率高于服用安慰剂的患者（RR，0.52；95%CI，0.34-0.78）。对77例症状性瘘管患者的2项临床试验的亚组分析显示，在瘘管完全愈合方面，阿达木单抗的疗效优于安慰剂组（RR，0.73；95%CI，0.54-0.97）。

声明8：我们建议目前已批准的抗肿瘤坏死因子生物仿制药可用于诱导和维持中重度CD患者的缓解（强推荐，证据质量中等）。

CT-P13是英夫利昔单抗的第一个生物仿制药，具有与英夫利昔单抗相似的药代动力学特征。最近，一项随机、多中心、双盲、3期非劣势研究(PALETCD)结果表明CT-P13在CD治疗中的有效性和安全性与英夫利昔单抗相当。在3期VOLTAIRE-CD 随机双盲试验中，将BI695501（阿达木单抗的一种生物仿制药）与阿达木单抗用于中重度CD患者。在第4周时，BI695501组与阿达木单抗组有相似比例的患者表现出临床反应，截至第24周，两组的疗效和安全性相似。

声明9：我们建议接受抗肿瘤坏死因子药物治疗的CD患者，如果病情稳定，可以改用生物仿制药（强推荐，证据质量中等）。

基于NOR-SWITCH研究、其扩展研究和RA患者的过渡研究，并考虑适应症的外推，稳定的CD患者可以转用生物仿制药，而不会出现疗效损失、不良事件发生率增加或免疫原性增加等问题。

声明10：我们建议维得利珠单抗用于诱导和维持对TNF-α受体拮抗剂反应不足的中重度CD患者的病情缓解（强推荐，证据不足）。

声明11：我们建议在对TNF-α受体拮抗剂反应不足的CD患者中使用乌司奴单抗来诱导和维持缓解（强推荐，证据质量中等）。

乌司奴单抗已被批准用于临床，对中重度活动性CD患者的诱导和维持缓解是有效的。根据荷兰克罗恩病和结肠炎倡议（该倡议招募了211名CD患者，其中98.6%曾接触过TNF-α受体拮抗剂），在TNF-α受体拮抗剂治疗失败的CD患者中，接受乌司奴单抗治疗的患者中有54.4%获得临床缓解。

声明12：我们建议CD患者在手术前不必停用TNF-α受体拮抗剂（有条件推荐，证据质量低）。

目前的证据表明，在围手术期使用TNF-α受体拮抗剂是安全的，手术前停止使用这些药物不是强制性的。

结论

克罗恩病是进行性和难治性的，并且会导致各种并发症。最近开发的生物制剂有望为CD患者提供更好的治疗效果。临床决策和生物制剂的选择应根据炎症负担、方便性、成本、副作用和依从性进行个性化处理。第三版韩国CD管理指南是根据最近公布的高质量临床数据制定的，为IBD医生在使用生物制剂时提供基于证据的建议。