利伐沙班作为新型口服抗凝药，由于利伐沙班应用方便，不需要常规监测，临床常用于治疗及预防血栓形成，且近年来其临床抗凝治疗地位逐步提高。然而多项研究表明接受利伐沙班治疗患者的血药浓度存在一定的个体间差异。基于此，近日复旦大学附属中山医院李晓烨教授在第十三届扬子江心脏论坛暨2022心房颤动高峰论坛心源性卒中防治与房颤抗凝专场中，分享了一项关于房颤患者中的基因多态性对利伐沙班药动学和药效学（PK/PD）影响的前瞻性研究成果，引起了业内广泛关注。

为进一步明晰基因多态性与利伐沙班在患者体内血药浓度、凝血指标以及治疗结局的关系、探讨利伐沙班原研药与仿制药的临床效果、丰富临床对利伐沙班个体化用药的认识，《中国医学论坛报》特别邀请李晓烨教授，围绕研究设计初衷、研究结果的临床意义以及对利伐沙班原研药和仿制药间的临床应用建议展开访谈。现将专访精粹整理如下，以飨读者。

发起前瞻性研究

为东方人群精准抗凝提供理论依据

Q1：近期您牵头开展了一项在精准抗凝方面的前瞻性临床研究，请问您发起设计这项研究的目的是什么？这项研究将对临床抗凝治疗带来哪些启示？

近年来，随着手术需求量的不断增加，术后个体化血栓预防逐步引起临床的高度重视。预防血栓所应用的抗凝药物与一般临床用药相比有着一定特殊性，具体便体现在对用药剂量有着更精准的要求。一旦抗凝药物用药过量容易引发出血，量少则易诱发血栓的发生。无论是发生出血还是血栓事件，都会增加患者的治疗成本，甚至对于患者来说都可能是致命的，所以临床中抗凝药的个体化治疗方案一直以来备受关注。

抗凝的个体化治疗主要体现在用药选择、用药剂量和用药疗程三个方面。目前来说，对于如何制定更合理的用药方案相关的循证依据多来自于西方国家的数据，如何综合评估基因特点、药物在患者体内的代谢特点、血药浓度以及用药风险，制定更适合东方人群的用药方案是临床中一直以来关注的热点。基于此，我们开展了基因多态性对抗凝药物利伐沙班药动学和药效学影响的相关前瞻性临床研究，旨在进一步明晰不同基因对患者应用抗凝药物利伐沙班后的血药浓度、临床指标等治疗结局的影响，为临床精准、规范化抗凝治疗用药方案提供参考依据。

利伐沙班抗凝安全有效

尚未见相关基因对临床治疗结局的影响

Q2：请问基因多态性对抗凝药物的PK/PD等方面有哪些潜在影响？这些影响对临床的精准抗凝策略有哪些启示？

李晓烨教授：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物，其通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班在体内具有双重清除方式，约三分之一的药物通过肾脏以原形消除，三分之二的药物在肝脏代谢。众所周知，很多药物在体内的药代动力学或者体内转运的过程都与药物的吸收和代谢途径有关。然而之前的利伐沙班相关精准化给药研究，多聚焦于欧美人群。因此，我们在发起这项研究之初，就尽量广范围、多维度地检索与利伐沙班在体内转运和代谢相关的基因位点，通过高通量测序来尽可能多地去发现、解释这些基因位点对血药浓度的影响。

从研究结果来看，ABCB1、ABCG2基因以及药物代谢途径CYP450对于利伐沙班在体内代谢和转运有一定影响，可以一定程度地影响利伐沙班在体内的血药浓度。此外，研究结果显示，基因对凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）以及凝血时间（TT）等凝血指标影响较小。考虑其原因为以上凝血指标不仅仅与血药浓度有关，还与患者的基础疾病、身体状态相关。

接下来我们再来看一下基因对临床结局的预测作用。一方面是血栓事件，研究发现，利伐沙班治疗后，血栓事件相对较少，这说明了利伐沙班的抗凝效果明显，临床疗效较好。另一方面是出血事件，研究发现，应用利伐沙班的患者出血事件发生率很低，这可能与临床医生密切观察患者出血倾向、及时调整抗凝方案有关，这也进一步说明了利伐沙班抗凝治疗的安全性。

总体来说，通过研究我们发现，基因对利伐沙班在患者体内的血药浓度有一定影响，但不同基因的利伐沙班治疗作用（PT、APTT、TT等凝血指标）、有效性（血栓事件）和安全性（出血事件）之间没有显著差异。

原研药在疗效与安全性方面

有更充足的循证依据

Q3：近年来仿制药在市面上不断出现，从药学角度看原研药与仿制药是否存在一些差异，这项研究有哪些发现？

李晓烨教授：今年11月份即将迎来第七批药品带量采购。从国家层面来看，带量采购政策的实施有效地降低了用药费用，减低了医保负担。然而我个人认为，我们在关注费用的同时，更要关注药物的临床疗效和安全性。我们知道药品和一般性食品有着本质上的区别，在于药品有三个特殊属性，第一是安全性，第二是疗效，最后才是经济性。如果药物的经济性较高，但并没有考证其临床疗效和安全性，那么我认为对于药品的质量把控是有一定欠缺的。同一类药品，杂质的含量、生物利用度不同，副作用也可能有差别，临床上的安全性和有效性自然就不同。所以必须进行药物一致性研究，才能提高药品的安全性和有效性，保障人民用药安全、有效。目前市面上大量上市的仿制药，其上市前提就是必须通过一致性评价。

作为临床治疗的观察者，我们更关注的是这类药物临床疗效、安全性方面一致性。以抗凝药物利伐沙班为例，仿制药是否能与原研药的出血事件、血栓事件发生风险达到一致性，这是我们最为关注的问题。目前来说，很多仿制药还没有相关的临床研究，这也就催生了我们对原研药、仿制药开展一系列药物综合评价相关课题。我们希望通过药物的综合性评价，从安全性、有效性、经济性、适宜性和可及性等多个维度全面、系统地评估仿制药与原研药的一致性，为临床药物治疗决策者提供更有力的用药依据。

回归到我们开展的这项房颤患者的基因多态性对利伐沙班药动学和药效学的影响研究，研究结果发现利伐沙班的仿制药与原研药还是有一定区别的，尤其在特殊人群的用药选择方面，还是建议要选择循证医学证据比较充分的原研药。

利伐沙班原研药

在特殊人群中的血药浓度更稳定

Q4：目前在集采模式这种大环境下，能否请您给我们一些关于利法沙班的原研药与仿制药在临床中的应用建议？

李晓烨教授：多项研究表明接受利伐沙班治疗患者的血药浓度存在一定个体间差异，因此特殊人群的用药安全是我们临床学者的关注重点。特殊人群包括低体重患者、老年患者、肝/肾功能不全或合并多种基础疾病的患者人群。在为这类特殊人群制定用药方案时，我们更多的会考虑用药安全性，为其做出更具个体化的用药策略。目前，大部分仿制药在做一致性评价相关研究时，纳入的人群大部分为健康人群，对于特殊人群的研究证据相对来说是比较少的，因此一致性评价结果与临床实际的治疗结果可能存在一定出入。

以血药浓度为例，我们知道对于抗凝药来说，当血药浓度落在治疗窗的覆盖范围，治疗才是安全的，如果血药浓度超出治疗窗，那么容易引发药物相关不良反应，如血药浓度过高可能引发出血，过低则可能诱发血栓事件等。因此，我们在为特殊人群应用抗凝药物时，我们希望患者的血药浓度尽量落在治疗窗的范围内，以保障患者的用药安全。通过这项研究我们可以看到，对于低体重患者，老年患者，或肝/肾功能不全等特殊患者群体来说，在患者体内原研药比仿制药的血药浓度更加稳定。另外，我们也发现，当合并用药数更多时，医生也更倾向于开具原研药。

综上，我们在为特殊人群选择抗凝药物时，建议选择证据更加充分的原研药，来规避出血、血栓等不良事件的发生。