肿瘤免疫治疗因其安全性和显著疗效而备受关注。溶瘤病毒(OVs)作为一类新型的抗肿瘤免疫治疗药物,已被越来越多的人所熟知。OVs是一类天然或经基因工程改造的病毒,可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞。OVs具有精准的溶瘤作用,能激活免疫反应,可用于多种肿瘤的治疗。H101(安柯瑞®)是唯一在中国上市的OVs产品。

2022年,《American Journal of Translational Research》期刊上发表了一篇标题为Advances in the clinical development of oncolytic viruses的研究,主要阐述溶瘤病毒国内外临床研究进展,评估溶瘤疗法对肿瘤的安全性和有效性。此杂志作为肿瘤学专业期刊,在医学领域具有较高影响力,本文整理了OVs的类型、临床分期、治疗方法等详细资料,总结了OVs的临床进展,并对肿瘤治疗的安全性和有效性进行了综合分析。

OVs临床分期

截至2021年10月1日,已开展的OVs的临床研究共408项。表1列出了大约31种OVs产品的临床分期。在所有关于OVs的抗肿瘤临床研究中,I期和II期约占全部临床研究的80%;III期约占全部临床研究的6%,且大部分仍处于起步阶段。迄今为止,在研的OVs中,DNA病毒占总体的81.4%,包括腺病毒(41.86%)、单纯疱疹病毒(25.58%)和牛痘病毒(13.95%),RNA病毒占9.3%(图1)。

NSCLC, Non-small cell lung cancer; OV, oncolytic virus.

表1.目前31款OVs产品的基本信息

图1.临床研究中OVs类型

OVs的治疗策略

在登记的临床试验中,OVs的治疗策略为OVs单一治疗 (36.77%) 、溶瘤病毒治疗联合化疗 (18.63%) 、免疫治疗 (20.83%) 、放射治疗(3.43%)或靶向治疗 (0.74%) 。如图2所示,溶瘤病毒联合免疫是最常用的联合治疗策略。

图2.OVs联合其他疗法治疗肿瘤

OVs给药途径

在全球OVs研究的各种给药途径中,肿瘤内注射占58.6%,其次是静脉注射(23.03%)。根据对全球III期临床试验给药途径分布的统计,肿瘤内注射占全部III期研究的46.88%,静脉注射占28.13%。

图3.临床研究中OVs类型的比例

OVs的抗肿瘤疗效

截至2021年10月1日,目前已完成的OVs临床研究共132项。根据研究结果,我们发现OVs,如H101、T-VEC、G47Δ、一氧化二氢、T3011和G47Δ具有显著的抗肿瘤作用(表2)。

MPE, malignant pleural effusion; HSV-1, herpes simplex virus type 1; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; NMPA, National Medical ProductsAdministration; FDA, U.S. Food and Drug Administration; MHLW, Ministry of Health, Labor, and Welfare.

表2.市场上的OVs产品清单

我国OVs的发展现状

2018年,Opdivo和Keytruda被批准用于商业用途,推动了中国免疫疗法的发展。OVs作为一种免疫疗法,对实体肿瘤有显著的治疗效果,其适应症不断扩大。随着我国医疗领域的快速发展和政府对OVs行业监管体系的完善,目前我国已开展10多种OVs的临床研究(表3),其具有广阔应用前景。Toca511、 reolysin、ADV-TK和E10A OVs已经进入III期临床阶段。

HSV, Herpes simplex virus.

表3.中国OVs项目研究

目前,H101是中国唯一上市的OVs产品,其新适应症被不断探索。尽管关于H101联合化疗治疗晚期鼻咽癌患者以及其他实体肿瘤的证据积累了十多年,但其潜在机制和新的临床指征,包括恶性胸腔积液、黑色素瘤、肝癌和肺癌,仍有待探索。自2019年以来,H101的基础及临床研究取得了显著进展。一项对最近注册的临床研究和相关文章的调查显示,自2019年以来,有9项关于H101治疗肿瘤的注册临床研究(表4),并发表了19篇文章(表5)。

表4.近年来H101的临床试验

IF, Impact Factor; SCI, Science Citation Index; ASCO, American Society of Clinical Oncology; CSCO, Chinese Society of Clinical Oncology; CSTPCD, Chinese Scientific Papers and Citation Database; PKU, Chinese Core Journal Criterion of Peking University.

表5.2020-2021年在H101项目上发布的文件

中国人民解放军联勤保障部队第960医院肿瘤科医生王宝成教授指出:自2019年起,天普医学团队一直专注探索肿瘤治疗的新途径,OVs在抗肿瘤的治疗期间不良反应轻微,患者依从性高。H101作为国内唯一成功上市的OVs产品,对肿瘤的治疗作用显著。

除此之外,天普药业医学部也关注着溶瘤病毒的临床研究,目前其《溶瘤病毒(重组人5型腺病毒)瘤体注射联合放疗治疗难治及复发转移妇科肿瘤》项目已被2022年ESMO大会和CSCO大会接收,《PD1单抗联合重组人5型腺病毒注射液治疗既往免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者:一项探索性单臂研究》已被2022年ESMO大会接收;

《替雷利珠单抗联合重组人5型腺病毒注射液治疗既往免疫治疗失败的晚期NSCLC患者:一项探索性单臂研究》、《重组5型腺病毒联合FOLFOX方案肝动脉灌注化疗(HAIC)术治疗肿块型肝内胆管癌的一项单中心、单臂、前瞻性研究》、《重组人5型腺病毒注射液对索拉非尼治疗后疾病稳定的晚期肝癌患者的疗效及安全性:一项前瞻性、随机、平行对照临床研究》、《重组人5型腺病毒注射液联合新辅助化疗用于术前III期肺癌的前瞻性、随机对照临床研究》和《溶瘤病毒H101联合卡瑞利珠单抗治疗复发宫颈癌的疗效评估及获益人群筛选》项目也已被2022年CSCO大会接收。

天普药业一贯坚持着“以患者为中心”的原则,提升药物的疗效、安全性以及优化给药途径,寻找合适的生物标志物,一直将抗肿瘤的有效性及安全性作为研发重点。OVs可帮助患者实现更好的肿瘤个性化治疗,但是目前的研究依然处于早期阶段,需要更多的业界同仁共同持续努力,期望帮助更多患者恢复健康。

王宝成 教授

解放军第960医院主任医师、教授、博士研究生导师

原济南军区总医院副院长、肿瘤学研究所所长

博士 、留美博士后

军队技术3级专家

国务院政府特殊津贴获得者

第三届“国之名医-卓越建树”称号获得者

CSCO常务理事

CSCO免疫治疗专委会主任委员

全军肿瘤专业委员会副主委

中央军委保健会诊专家

山东医师协会副会长

国家药物临床验证机构主任

《中华消化病与影像杂志》主编

参考文献:

[1] Li K, Zhao Y, Hu X, et al. Advances in the clinical development of oncolytic viruses[J]. American Journal of Translational Research, 2022, 14(6): 4192.[2] Yang YP. Cancer immunotherapy: harnessingthe immune system to battle cancer. J Clin Invest 2015; 125: 3335-3337.[3] Gujar S, Bell J and Diallo JS. SnapShot: cancerimmunotherapy with oncolytic viruses. Cell2019; 176: 1240-1240, e1.[4] Goradel NH, Baker AT, Arashkia A, Ebrahimi N,Ghorghanlu S and Negahdari B. Oncolytic virotherapy: challenges and solutions. Curr ProblCancer 2021; 45: 100639.[5] Twumasi-Boateng K, Pettigrew JL, Kwok YYE,Bell JC and Nelson BH. Oncolytic viruses as en-gineering platforms for combination immunotherapy. Nat Rev Cancer 2018; 18: 419-432.[6] Wang XK, Shao XY, Gu L, Jiang K, Wang ST,Chen JH, Fang JM, Guo XL, Yuan M, Shi J, DingC, Meng SS and Xu Q. Targeting STAT3 enhances NDV-induced immunogenic cell death inprostate cancer cells. J Cell Mol Med 2020; 24:4286-4297.[7] Breitbach CJ, Arulanandam R, De Silva N,Thorne SH, Patt R, Daneshmand M, Moon A,Ilkow C, Burke J, Hwang TH, Heo J, Cho M,Chen H, Angarita FA, Addison C, McCart JA, BellJC and Kirn DH. Oncolytic vaccinia virus disrupts tumor-associated vasculature in humans. Cancer Res 2013; 73: 1265-1275.[8] Macedo N, Miller DM, Haq R and Kaufman HL.Clinical landscape of oncolytic virus researchin 2020. J Immunother Cancer 2020; 8:e001486.[9] Shao XY, Wang XK, Guo XL, Jiang K, Ye T, ChenJH, Fang JM, Gu L, Wang ST, Zhang GR, MengSS and Xu Q. STAT3 contributes to oncolyticnewcastle disease virus-induced immunogeniccell death in melanoma cells. Front Oncol2019; 9: 436.