和欧美人群相比（~15%），亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR突变阳性率更高，达到40%~50%。因此，EGFR突变NSCLC的治疗，一直是我国领域内专家、学者关注的重点。

EGFR-TKIs已经成为EGFR突变NSCLC的重要治疗方式，显著延长了这部分患者的生存期。其中，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI同时靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变，并对CNS病灶疗效确切，临床应用不断增加。目前，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线/二线治疗，以及EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗。然而，随着治疗时间的延长，几乎所有患者都会面临耐药问题，是国内外医学会议中讨论的热点。

2022 ASCO会议中公布了多项关于EGFR突变NSCLC的临床研究结果。探索靶向治疗耐药问题方面，又有哪些进展？魔方整理了值得关注的临床研究TOP10，能否回答我们临床上面临的难题呢？

NO.1：Pelcitoclax（APG-1252）联合奥希替尼（Osimertinib）用于治疗EGFR突变NSCLC的研究结果更新

汇报人：张力

摘要号：9116

注：Pelcitoclax（APG-1252）是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂。这是一项单臂、多中心、Ib期研究，包括剂量探索和剂量扩展两部分。剂量扩展包含2个队列：1、纳入对三代EGFR-TKI耐药的患者；2、奥希替尼初治患者。2021年WCLC期间公布了队列1的初步数据。

NO.2：PACE研究——探索在奥希替尼一线治疗开始后第3周还能检测到血液ctDNA-EGFR突变的EGFR突变患者中加用化疗后的疗效

汇报人：Jan Alexander Stratman

摘要号：TPS9157

NO.3：奥希替尼联合Sapanisertib（mTOR抑制剂）或Alisertib（Aurora A抑制剂）治疗奥希替尼耐药、EGFR突变NSCLC患者的Ib期研究结果

汇报人：Yasir Y Elamin

摘要号：9105

NO.4：ETCTN加州癌症联盟：奥希替尼联合Necitumumab治疗EGFR突变NSCLC患者I期研究的最终结果

汇报人：Jonathan W. Riess

摘要号：9014

注：Necitumumab是一种抗EGFR单抗。SQUIRE研究显示，Necitumumab+吉西他滨+顺铂三联治疗，可改善晚期鳞状NSCLC患者的生存。虽然OS的改善程度有限，但是考虑到预后差、治疗进展少的鳞癌来说，FDA于2015年11月批准其上市。2019年ASCO会议期间，公布了该I期临床试验的初步结果。RP2D（II期临床试验推荐剂量）是可耐受的。在T790M阴性、既往接受过一代/二代EGFR-TKI的患者中，与单独使用奥希替尼相比，Necitumumab+奥希替尼达到预期疗效，并且在EGFR 20ins患者以及对奥希替尼耐药患者中也观察到临床活性。

NO.5：Patritumab deruxtecan(HER3-DXd；U3-1402)联合奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的l期研究

汇报人：Pasi A. Janne

摘要号：TPS3161

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NO.6：Ib/IIa期临床试验AUTOMAN研究：评估奥希替尼联合安罗替尼在EGFR突变的初治晚期NSCLC患者中的安全性和临床活性

汇报人：Shukui Qin

摘要号：LBA4011

NO.7：一项多中心、单组、IIb期临床研究：评估ASK120067（Limertinib）在局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者中的疗效和安全性

汇报人：Baolan Li

摘要号：9106

NO.8：一项多中心、开放标签、单臂IIb期临床研究：评估Rezivertinib(BPI-7711)在局部晚期或转移性/复发性EGFR T790M突变NSCLC患者中的疗效和安全性

汇报人：Shiman Wu

摘要号：9098

注：ASK120067（Limertinib）和Rezivertinib分别是奥赛康药业和倍而达药业开发的三代EGFR-TKI，在我国均处于申请上市阶段。

NO.9：Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）联合奥希替尼用于治疗在既往奥希替尼治疗失败后，c-Met过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者的I/Ib期研究

汇报人：Jonathan W. Goldman

摘要号：9013

注：Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一种靶向c-Met的ADC药物。2022年1月，AbbVie宣布FDA授予telisotuzumab vedotin用于正在接受或接受过含铂治疗后进展的c-Met高表达患者，治疗晚期/转移性EGFR野生型非鳞NSCLC的突破性疗法资格。这基于2期试验LUMINOSITY数据，在c-Met高表达亚组，ORR达到53.8%。

NO.10：四代EGFR抑制剂BLU-701和BLU-945用于治疗EGFR突变NSCLC患者的I/II期研究

汇报人：Alexander I. Spira

摘要号：TPS9142（BLU-701）

汇报人：Elaine Shum

摘要号：TPS9156（BLU-945、SYMPHONY研究）

在这10项研究中，探索奥希替尼耐药方面仍旧是重点。三代EGFR-TKI作为一线和二线用药后的耐药机制并不完全相同。总体来说，可分为EGFR依赖性（on-target）耐药，指靶点激酶的改变，使得即使TKI存在，仍会发生持续性的激酶激活和信号传导，例如：C797S突变、T790M缺失、EGFR过表达等；以及EGFR非依赖性（off-target）耐药，主要指旁路信号通路激活，例如MET扩增、HER2扩增等，此外还包括组织学转化。

临床研究的探索遵循对耐药机制的理解。第一种，是针对EGFR依赖性耐药，例如四代EGFR-TKI——BLU-945和BLU-701，主要靶向T790M/C797S突变。既往数据显示，在奥希替尼一线用药后的耐药机制中，C797S突变约占7%；二线用药后的耐药机制中，C797S突变约占10%~26%。第二种是联合治疗，1）同时使用针对相同靶点的早期药物和第三代TKI，或能解决或延缓对第三代TKI耐药的发生。例如针对T790M/C797S反式突变的患者，一代联合三代EGFR-TKI能取得一定的疗效，同样以EGFR为靶点的Necitumumab联合奥希替尼也是一种探索；2）EGFR-TKI联合另一种针对EGFR非依赖性耐药机制的靶向药物，例如MET抑制剂、mTOR抑制剂等；3）EGFR联合抗血管生成也是探索的方向。第三种是探索新型药物，例如Patritumab deruxtecan和telisotuzumab vedotin都是ADC类药物，双特异性抗体也是目前正在开发的新治疗类型，这些药物具有克服多种耐药机制的潜力，因此备受关注。

今年的ASCO有关EGFR突变NSCLC的研究方向也是主要围绕着这三大方向，但基本都处于I/II期研究，让我们期待一下是否有些突破性的进展，能否推动大规模的III期确证性试验或者填补目前临床需求。

注：原文有删减