在真核生物中，DNA会缠绕在组蛋白上形成核小体，经高度压缩形成染色质。这一形式一方面保证了基因组的稳定性，另一方面阻碍了诸如遗传信息的复制，转录和DNA损伤修复等生命活动。因此，染色质的动态调控对于生物具有重要作用。

在调控过程中，染色质重塑SNF2-家族马达蛋白非常关键，它们能利用ATP的能量来滑动、弹出、交换或解聚核小体。其中，BAF和PBAF是哺乳动物SWI/SNF家族的染色质重塑复合物, 它们能调控染色质结构和基因表达，广泛参与动物细胞的发育分化过程。

近些年来，随着高通量测序技术的发展，科研人员发现BAF/PBAF复合物的突变与超过20%的癌症，及多种神经系统发育缺陷有关。而且BAF/PBAF被认为是治疗癌症等重大人类疾病的潜在药物靶点，因此解析PBAF复合物的组装方式，识别核小体的机制成为了研究的关键点。

4月27日，清华大学生命科学学院/结构生物学高精尖创新中心/清华-北大生命科学联合中心陈柱成教授研究团队在《自然》发表的论文为众多与人类疾病相关突变的致病机理提供了理论框架。

最新研究报道了人源染色质重塑复合物PBAF在活性状态下结合核小体的结构，揭示了由12个亚基组成的PBAF复合物的组装方式，识别核小体的机制。研究团队通过体外重组的方法获得了高质量的PBAF复合物，利用冷冻电子显微镜技术，解析了PBAF结合核小体的高分辨结构。

据新研究，PBAF复合物的12个亚基根据功能不同，可以分成3个模块：发挥催化活性的motor模块，具有调控功能的ARP模块，以及发挥染色质靶向功能的SRM模块。

其中，PBAF的9个辅助亚基穿梭交织在一起，形成一个三叶片状的SRM模块。这些叶片根据其主要生物学功能，被命名为：核小体结合叶片（NBL），组蛋白尾巴结合叶片（HBL）和DNA结合叶片（DBL）。

▲ PBAF染色质重塑复合物结合核小体的结构和疾病相关突变（图片来源：参考资料[1]）

与BAF相比，HBL是PBAF特有的结构，包含特异亚基—PBRM1、PHF10和BRD7。这些亚基组织在一起，拥有11个结合组蛋白尾巴的结构域。研究人员认为这相当于一个超级组蛋白识别亚模块，有利于PBAF复合物在机体中更高效地感知染色质信号，发挥染色质重塑功能。

此外，新研究发现复合物中马达亚基SMARCA4处于活性状态。在此结构中，与疾病相关的突变主要位于高度保守的ATP结合口袋周围，和新形成的Brace-helix界面。多个与癌症相关的SMARCA4高频突变热点就位于新形成的Brace-helix界面。而且，多个与神经系统发育缺陷相关，发生在旁系同源蛋白SMARCA2的突变也发生在这个界面。

研究团队通过生化实验证实，这些位点的突变会显著降低染色质重塑活性，这提示某些疾病状态下BAF/PBAF复合物功能丧失可能出现了哪些问题。

新研究不仅阐明了PBAF复合物组装、核小体识别和染色质重塑机制，而且为理解BAF/PBAF相关突变的致病机理提供了理论基础。这一发现有利于在染色质水平理解染色质重塑机制，也将在未来推动相关疾病靶向药物的研发。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Junjie Yuan, Kangjing Chen, Wenbo Zhang, Zhucheng Chen. Structure of human chromatin-remodelling PBAF complex bound to a nucleosome. Nature(2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04658-5