文章来源：医药魔方Pro

作者：肖恩

小胶质细胞是中枢神经系统中常驻的先天免疫细胞，是神经炎症的关键参与者。小胶质细胞的激活是包括阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）在内的Tau蛋白病的一个显著病理特征。

NF-κB是一种参与调节中枢神经系统神经炎症、神经胶质活化的转录因子，生理功能下与突触可塑性、学习与记忆功能有关，而病理条件下NF-κB可通过抗凋亡作用发挥神经保护功能。近年的研究表明，NF-κB失调可诱发AD。例如，NF-κB可由淀粉样蛋白β（amyloidβ，Aβ）激活并进一步促进Aβ产生，促进AD发展。然而，关于小胶质细胞中NF-κB活化在Tau病变中的作用知之甚少。

4月12日，发表于Nature Communications上的一篇最新研究中，来自威尔康奈尔医学院的研究团队发现Tau蛋白缠结通过多功能NF-κB信号通路触发小胶质细胞炎症反应，促进AD疾病进程。

具体来说，在这项新研究中，细胞实验结果表明，Tau蛋白可激活小鼠小胶质细胞NF-κB通路，增强细胞吞噬能力，提高干扰素、TLR信号传导等免疫应答能力。

Tau蛋白激活小胶质细胞中的NF-κB通路（来源：Nature Communications）

Tau蛋白缠结存在于AD、帕金森病等神经退行性疾病受影响大脑区域的神经元中。Tau蛋白可以诱发连锁反应，使缠结扩散到大脑其他区域，使疾病不断恶化。在这项研究中，科学家们在细胞和动物实验层面证明了Tau蛋白通过激活NF-κB信号通路促使小胶质细胞进入炎症状态。接种Tau蛋白诱发AD的小鼠模型证明，过度激活NF-κB信号通路可以增强Tau蛋白缠结扩散，从而进一步激活NF-κB信号通路。相反，阻断这一信号通路可以打破这种恶性循环，减少Tau蛋白缠结。

激活小胶质细胞NF-κB信号通路可促进Tau蛋白在AD小鼠的扩散（来源：Nature Communications）

AD小鼠模型中，小胶质细胞出现变形虫形态是AD的早期症状。免疫组化结果显示，通过抑制NF-κB通路，小鼠的小胶质细胞形态部分恢复，空间记忆与学习能力也有所增强。

抑制小胶质细胞NF-κB缓解了细胞形态学变化、改善了小鼠空间记忆与学习能力（来源：Nature Communications）

Li Gan教授表示，过去20多年里靶向Aβ及Tau蛋白的临床试验试图延缓或阻断AD的发展，但这些努力基本都失败了。这项新的发现表明，抑制过度活跃的小胶质细胞NF-κB信号通路的药物可能会有更好的临床效果。

尽管目前尚未开发出靶向NF-κB的AD药物，但出现了一些以小胶质细胞为靶细胞的生物技术公司。例如，成立于2013年的Alector的领先项目AL002（II期临床）旨在通过改善TREM2信号通路来增强小胶质细胞的活性，从而治疗AD（研究表明，TREM2功能下降可能导致AD及其他形式的痴呆症）。另一个AD候选项目AL003被设计用于阻断SIGLEC3的功能，以增强小胶质细胞的活性，目前正在开展1b期研究。值得一提的是，早在2017年10月，Alector就与艾伯维达成了合作，共同开发和商业化AL002和AL003两款候选药物。

注：原文有删减

参考资料：

[1]Chao Wang et al. Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nature Communications.2022.

[2]https://medicalxpress.com/news/2022-04-key-pathway-immune-cells-alzheimer.html

[3]https://endpts.com/a-potential-target-for-alzheimers-treatment-researchers-unearth-new-immune-response-pathway/

[4]https://www.alector.com/

[5]https://www.vigilneuro.com/

[6]https://www.businesswire.com/news/home/20201208005133/en/Vigil-Neuroscience-Launches-with-50-Million-in-Financing-to-Develop-Microglia-based-Therapeutics-for-Neurodegenerative-Diseases