作者：树叶

随着2022 AACR闭幕，国内创新药企的新药数据或研究进展也亮相完毕。哪家新药数据令你眼前一亮、谁家产品布局让你心生向往？在此，我们根据选择的靶点摘取其中几项，做简单汇报，以供参考。

NO.1 EGFR前赴后继

三代EGFR已经有2款国产药品上市，处于上市审批阶段的还有4-5款。随着医保谈判的执行，三代药物的竞争也将日趋白热化。尽管，三代EGFR药物的竞争尚未尘埃落定，但四代EGFR的争夺似有弩拔剑张之势。

2022 AACR会议上，齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据。从数据来看，QLH11811酶学活性极具竞争力。

不难推测，QLH11811也将覆盖多种临床用药场景。QLH11811不仅逆转了奥希替尼耐药的C797S突变，对于常见的ex19del、L858R及T790M也能显示抑制活性。尽管没有体现对EGFR野生型的选择性，但相对于其他只能靶向C797S突变的四代产品，已然是进步颇多。从临床前的肿瘤模型来看，QLH11811确实在多个肿瘤异种移植模型中到降低了肿瘤生长。遗憾的是，QLH11811似乎也未描述中枢系统的活性数据。

此外，红云生物也在AACR会议上，公布了获得临床许可的四代EGFR抑制剂H002临床前数据。红云生物的云彩红教授曾是参与别构抑制剂EAI045开发的核心成员之一，但此前红云生物公开的四代EGFR专利也是基于布格替尼进行开发，并没有延续EAI045的分子骨架。

H002的临床前数据同样优秀，也是涵盖了多种耐药突变的组合形式，并兼具一线和后线用药潜力。同时，H002也是全球少数具备透过血脑屏障能力的四代EGFR产品，临床优势和市场前景不容小觑。

NO.2 国产KRAS首次亮相

KRAS也是国内竞相追逐的热门靶点之一，益方生物、信达生物、加科思、贝达药业等多家企业纷纷布局，先后开启临床研究。

2022 AACR，益方生物公布了KRAS G12C抑制剂D-1553的临床Ⅰ研究早期数据，这也让D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

数据显示，在PR2D剂量下，D-1553在32例患者中评估的ORR达到40.6%，DCR为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。在另外一项同步登录AACR的安全性评估研究中，22例患者中2例（9.1%）患者发生了3级贫血和低钾血症以及4级高血压不良事件。1例（4.5%）患者因脑出血停止D-1553治疗，经研究者评估，该事件可能与D-1553无关。

NO.3 PRMT5迭代升级

2022年，葛兰素史克在公布2021年业绩的同时，透露了与Epizyme的合作终止，将归还PRMT5抑制剂GSK3326595和PRMT1抑制剂GSK3368715两款药物的全球权益。GSK3326595是第一代PRMT5抑制剂的重要代表，可能由于对肿瘤细胞和正常细胞没有体现选择性，该类产品在临床研究中也不同程度的出现了3级或4级不良事件。MRTX9768则是第二代产品的代表，能够选择性结合PRMT5-MTA复合物，杀死MATP缺失的肿瘤细胞，而不影响正常细胞。

国内，圣和药业已经开始相关药物的临床研究，先声药业和石药集团也分别获得临床许可。2022 AACR，先声药业作为国内PRMT5抑制剂的开发代表在会上进行了口头报告。不过，先声药业此次报告的是PRMT5抑制剂SCR-6277而非申报临床的SCR-6920。

数据显示，SCR-6277具有瘤内特异性分布潜力，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比（T/P）明显优于GSK3326595，并且对CLL（Z-138）等肿瘤细胞或移植物显示生长抑制。

除PRMT5外，先声药业还在会议上公布了MAT2A抑制剂SCR-7952、RAD51抑制剂SCR-6992和CDK2/4/6抑制剂SCR-8079等药物的临床前数据。

NO.4 BTK不甘落后

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，已成为肿瘤治疗和免疫疾病领域备受关注的靶点，也是中国创新药出海的典型代表。

随着不可以共价抑制剂的临床应用，C481S突变已经成为这类产品共同的已知耐药机制。默沙东和礼来率先布局，国内企业自然也不甘落后。和黄医药、烨辉医药的同类产品已经开始临床研究，海博为药业也完成了IND申报。

2022 AACR，复创医药公布了BTK C481S抑制剂FCN-589的临床前数据。相对于ARQ531而言，FCN-589能够在相似或更低剂量水平下，实现更高的肿瘤生长抑制。

此外，pirtobrutinib再次亮相AACR，继续彰显强大的肿瘤抑制和临床潜力。

NO.5 PD-L1再添小分子玩家

以PD-1/L1为代表的免疫疗法显著延长了肿瘤响应者的生存期，特别是在肺癌领域，已经成为新的标准疗法。然而，PD-1/L1领域目前只有抗体药物上市，小分子PD-1/L1仍处于临床探索阶段。

2022 AACR，歌礼制药、和誉医药和贝达药业分别带来了临床在研PD-L1小分子药物的临床前数据。ASC61是歌礼制药开发的一款PD-L1小分子药物，临床前的体内数据显示，在100mg/kg的给药剂量下，ASC61可以实现与阿替利珠单抗（5mg/kg）相似的肿瘤抑制作用。

和誉医药的ABSK043主要开展了与化疗药物的动物体内疗效对比，而贝达的BPI-371153则开展了与度伐利尤单抗的体内疗效对比。相对于度伐利尤单抗（10mg/kg），BPI-371153在100mg/kg的剂量下显示了相似的肿瘤抑制作用。

小分子药物被认为能够穿透肿瘤组织，特别是可以实现对远离血管的肿瘤细胞进行杀伤，再加之便捷的口服给药等诸多优势，也被认为是有潜力的赛道。不过，最终疗效如何，能否实现抗体药物的替换仍有待临床验证。

NO.6 PI3K涅槃重生

2021年底，PI3K抑制剂开启的AA适应症的撤销浪潮，度恩西布最早撤回了复发和难治性滤泡淋巴瘤（FL）。2022年，其他PI3K上市药物也陷入适应症撤销或被调查风波。吉利德宣布在美国市场撤销FL和SLL两项适应症、FDA对厄布利塞开启安全性调查、拜耳在欧盟撤销了MZL的上市申请、Incyte从FDA撤回了FL、MZL、MCL的上市申请以及MEI Pharma被FDA要求增加新的临床研究才能提交上市申请。可以说，血液瘤领域的PI3K抑制剂，无论是否具有选择，在这一轮的冲击中无一幸免，背后折射的则是监管机构对此类药物疗效或安全性的担忧。

国内，先后通过授权引进和自主研发，也建立了庞大的PI3K管线产品，活跃状态的PI3K临床产品达到25款（不含MNC,含IND）。2022 AACR，瀚森制药、和黄医药、征祥医药、复创医药等也都带着相关产品亮相。其中，瀚森公布了选择性PI3Kα抑制剂HS-10352在乳腺癌研究中的临床数据。

初步结果显示，HS-10352具有可接受的安全性潜质，最大耐受剂量为6mg QD。最常见（≥ 30%）的治疗相关不良事件（TRAE）是高血糖（88.9%，n=16）、体重下降（61.1%，n=11）、胰岛素C肽升高和腹泻（各 33.3%，n=6）。3-4 级TRAE包括高血糖（8 mg，n=2）、体重下降（6 mg，n=2）、疲劳（8 mg，n=1）、视力模糊（8 mg，n=1）、高钾血症（8 mg, n=1) 和低钙血症 (8 mg, n=1)。所有患者（n=18）的总缓解率和疾病控制率分别为27.8%和55.6%， 6 例携带 PIK3CA 突变患者，ORR 为 50.0%（3例6 mg PR），DCR 为 100.0%（6 mg，n=4；8 mg，n=2）。在耐受剂量下（6 mg），4例PIK3CA 突变患者ORR达到75.0%。

NO.7 CCR8新机会来临

CCR8 在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达，而血液和正常组织中CCR8+ Treg细胞水平较低，靶向CCR8相比于其他清除Treg的方法可能更具选择性。同时，CCR8也是医药魔方筛选的本届AACR新药开发机会靶点。

2022 AACR，嘉和生物和再鼎医药都在会议上披露了CCR8抗体药物的临床前数据。GB2101是嘉和生物通过杂交瘤产生的一款CCR8抗体药物，体外和体内研究数据表明，GB2101显示出与表达CCR8细胞的有效结合，能够有效阻断 CCL1 结合和 CCL1 诱导的信号。并且，GB2101的无岩藻糖基化修饰改善了ADCC 反应，且表现出针对靶细胞的 ADCC 活性。

GB2101在同基因异种移植模型中，初步显示了肿瘤生长的抑制作用，临床潜力有待进一步验证。

ZL-1218是再鼎医药开发的一种人源化治疗性抗体，以高亲和力和特异性与人CCR8结合，并能诱导有效的ADCC活性，从而实现强NK细胞介导的对表达CCR8的Tregs杀伤。

披露的临床前数据显示，在携带同基因肿瘤的人CCR8 敲入小鼠模型中，ZL-1218 可减少肿瘤内Treg细胞，从而以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长，特别是在PD-1 抗体联合使用时，实现增强的显著抗肿瘤活性。

中国创新药国际声音越来越多，除了上述7大赛道10款产品之外，本届AACR仍有众多中国药企的创新药物亮相，包括各类ADC药物、差异化的多种双抗药物或细胞疗法等，限于篇幅不再一一列举。对于本届AACR，有那些值得特别关注的研究进展或感兴趣的报告内容，也不妨留言讨论。