根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）近日发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。目前，我国恶性肿瘤发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。

2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。数据显示，我国肺癌的发病率和死亡率在癌症中仍然位于首位，新发病例人数82.6万人，死亡人数65.7万。

关于2022年全国癌症报告，药渡文章中有过详细介绍，文章传送门：国家癌症发布中心：2022年全国癌症报告

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肺癌中，非小细胞肺癌占80%

肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中约80%为非小细胞肺癌。

EGFR基因突变是亚洲人种非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因突变，中国患者突变率35-40%，突变的位点发生在18、19、20、21号外显子上。

发生在19号外显子上的突变占45%；

21号外显子L858R点突变占40-45%

这两种突变常见，称之为常见突变或经典突变。

EGFR外显子20插入突变（ex20ins）占EGFR突变的4%~10%，占非小细胞肺癌的2%~3%，是一种概率较低的突变，称之为罕见突变或非经典突变。

目前，针对EGFR ex20ins的一线治疗以化疗为主，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。

NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR ex20ins暂无特别推荐治疗方案，现有的药物对于EGFR ex20ins的临床治疗有限。

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EGFR ex20ins

非常难治的EGFR突变亚型

EGFR ex20ins对各类现有的EGFR抑制剂均不敏感，是非常难治的EGFR突变亚型。

在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，EGFR外显子20插入突变（ex20ins）患者的中位无进展生存期(PFS)仅有2.86个月，中位总生存期（OS）仅有7.45个月，而其它EGFR突变亚型则是10.45个月和25.49个月。相比之下，EGFR ex20ins的生存数据甚至不到三分之一。

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研究进展和历史

Mobocertinib

2019年，FDA授予Mobocertinib（莫博替尼，EXKIVITY®，TAK-788）孤儿药认定，用于治疗HER2突变或EGFR突变，包括外显子20插入突变的肺癌。

2020年4月27日，获得了FDA的突破性治疗认证。

2021 年9 月15 日，FDA 加速批准上市，用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR外显子20插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

Mobocertinib知识图谱，来源：药渡数据

Mobocertinib是武田（Takeda）制药的一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，成为EGFR外显子20插入突变的肺癌患者的第一款口服药，在美国和中国均授予突破性治疗认证。

Amivantamab

在此之前几个月，2021年5月FDA已加速批准一款注射药物Amivantamab（Rybrevant®，JNJ-6732)，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者，是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

Amivantamab知识图谱，来源：药渡数据

它是由强生（JNJ）公司研发、生产的一种全人源化EGFR/MET双特异性单克隆抗体，能阻断EGFR和MET介导的信号传导，具有降解肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体的作用及较强的抗体依赖性细胞毒作用。

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已上市药物的临床疗效对比

截至22年3月底，全球已批准用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌临床治疗药物有且仅有2款，强生的Mobocertinib和武田的Amivantamab，前者为口服胶囊，后者为注射剂。

接下来，小编将以Mobocertinib、Amivantamab，以及第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼为例。对比一下，它们在用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌的临床疗效。

Mobocertinib

FDA加速批准强生Mobocertinib是基于一项国际、开放标签、多队列的临床研究结果。

该研究旨在评估口服Mobocertinib在包括携带EGFR 20号外显子插入突变在内的NSCLC患者中的安全性、药代动力学及疗效。入组患者接受Mobocertinib，剂量为160 mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在可评估人群（n=114）中，EGFR外显子20插入突变状态是通过前瞻性局部检测确定的，使用的样本来自肿瘤组织（87%）、血浆（5%）或其他样本，如胸膜液（8%）。

入组患者的人群特征包括：

中位年龄为60岁（27岁~84岁）；

66%的患者是女性；

60%的患者是亚洲人，37%的患者是白人，3%的患者是黑人；

71%的患者从不吸烟；

在基线时，75%的患者ECOG评分为1。

在基线时，99%的患者有转移性疾病，98%的患者组织学上有腺癌，35%的患者有脑转移；既往治疗的中位数为2（范围1-7），43%的患者既往接受过免疫治疗。

研究的主要疗效观察指标为客观缓解率（ORR），其他疗效结果指标为缓解持续时间（DOR）。

试验数据显示，由盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为28%；中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月，59%的患者观察到缓解持续时间超过6个月；

由研究者评估的客观缓解率（ORR）为35%；中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月，63%的患者观察到缓解持续时间超过6个月。

最常见的不良反应包括：腹泻、皮疹、口腔炎、呕吐等。

Amivantamab

强生公司的Amivantamab获得FDA加速批准基于CHRYSALIS的积极数据，这是一项多中心、开放标签、多队列一期临床试验。

在81例NSCLC和EGFR第20外显子插入突变患者中评估了Rybrevant的疗效，这些患者的疾病治疗在铂类化疗时或之后出现进展。

研究主要终点是总体应答率(ORR)，根据实体肿瘤应答评估标准(RECIST)规范第1.1版，通过盲法独立中心审查(BICR)进行评估。

研究中，患者接受1050mg或1400mg Rybrevant，每周一次，持续四周，然后每两周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

该药物的客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，63%的患者观察到缓解持续时间超过六个月。

临床试验中使用Rybrevant治疗的患者中报告的最常见不良事件包括：皮疹、输液相关反应、手指甲或脚趾甲周围的皮肤感染、肌肉和关节疼痛、气促、恶心、疲劳、小腿或手或脸肿胀、口腔溃疡、咳嗽、便秘、呕吐和某些血液检查结果改变。

Osimertinib

FDA分别于2015年、2018年批准了Osimertinib（奥希替尼，泰瑞沙®）用于治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者，以及EGFR外显子19del缺失或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。获批适应症中，尚未包含用于EGFR ex20nis的治疗。

它是第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂，欧盟、美国、日本70多个国家批准推荐作为非小细胞肺癌一线治疗药物。

那么，它对EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者疗效如何呢？

2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者，评估了80 mg奥希替尼的有效性和安全性。由于2例因不符合纳入标准而被排除，12例患者接受评估。

结果显示，58.3% (7 例)病情稳定（SD），41.7% (5 例)出现疾病进展(PD)，中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月，中位总生存期（OS）为 15.8 个月。

探索性研究表明，血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与中位无进展生存期之间存在统计学上显著的正相关（R = 0.9912，P = 0.0001），提示奥希替尼对EGFR ex20ins的NSCLC显示出浓度依赖性疗效。

说明常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR ex20ins突变的NSCLC患者中的临床活性有限，更高剂量的奥希替尼在亚组中有潜在的疗效。

2020年ASCO会议上发表了关于奥希替尼治疗EGFR ex20ins的最新研究进展，ECOG-ACRIN5162临床Ⅱ期试验将奥希替尼剂量增加至160 mg/天，治疗EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌患者。

试验招募了20例既往至少接受过一线系统治疗的患者，研究的终点是客观缓解率（ORR）。

实验结果表明，客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为60%，中位无进展生存期 (PFS)为9.7个月，≥3级的不良反应包括贫血、乏力，QT间期延长和呼吸衰竭。

同时，国内的研究也表明，Osimertinib在用于EGFR ex20ins突变的患者治疗中，数据优于第一、二代EGFR受体酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI），且安全性良好。

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未满足的临床需求

国内外药企纷纷布局

为了满足EGFR ex20nis患者的临床需求，药企纷纷布局，国内外研发团队积极探索治疗药物和方案。

其中就包括已经获批上市的莫博替尼和Amivantamab，和处于临床研究阶段的JMT-101、伏美替尼等，以及仍处于研究的前期阶段的产品。

Amivantamab因在2021年5月获批，故该品种在全球市场的销售数据2021年强生公司（JNJ）年报中未体现。根据模拟数据，2027年，Amivantamab的全球销售额将到达4.6亿美元左右。

Osimertinib（奥希替尼、奥西替尼）市场表现不俗，在阿斯利康2019年财报显示，Osimertinib全年全球销售额31.89亿美元，包括中国在内的新兴市场，增速达130%。据阿斯利康发布2020年财报，Osimertinib年销售额43.28亿美元，同比增长71.45%。

2020年IQVIA发布中国医院用药十大产品排名中，阿斯利康的Osimertinib位居第6位，全年69.2%的增长率。

然而，Osimertinib获批适应症并非用于治疗EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，所提及的市场价格、销售数据仅供参考。

2020年医院用药十大产品排名

在研药物如下：

JMT-101

类型：单克隆抗体

研究阶段：临床I/II期

作用靶点：EGFR20ins插入

拟适应症：二线治疗EGFR突变20ins阳性的肺癌

上海津曼特生物的JMT-101为人源化抗EGFR单克隆抗体，我国自主研发的、专门针对EGFR ex20in患者的新药。

该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究。

伏美替尼 (AST2818，艾弗沙)

类型：小分子靶向药物

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR 20ins

拟适应症：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌

艾力斯医药的伏美替尼为第三代EGFR抑制剂药物，2021年已经获得NMPA批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），在ex20ins突变患者的治疗中也具有一定的潜力。

伯瑞替尼（PLB1004）

类型：小分子靶向

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR 20ins

拟适应症：二线治疗EGFR突变肺癌

PLB-1001最初由Crown Bioscience研发，由浦润奥生物负责国内开发。2021年浦润奥被北京鞍石生物收购，现产品和全球知识产权归北京鞍石生物所有。

它是第三代EGFR抑制剂，2021年2月被CDE纳入突破性治疗。与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、T790M、脑转移均有效，对Exon 21 L858R药效更好，安全性更高，对罕见突变药效优于阿法替尼，对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变有效。

Sunvozertinib（DZD9008）

类型：小分子靶向

作用靶点：EGFR 20ins

研究阶段：临床II期

拟适应症：EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌

sunvozertinib （DZD9008）是由江苏迪哲医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。2021ASCO大会上公布的最新数据显示，DZD9008对不同的EGFR 20ins类型均有疗效，对JNJ-6372耐药患者也有疗效。

2020年12月，中国CDE授予 “突破性治疗药物品种。2022年获得美国FDA突破性疗法认定。目前正在中国、美国、欧盟、日本、澳大利亚、韩国和其他国家和地区进行II期关键临床试验。

福沃替尼（FWD1509）

类型：小分子靶向

研究阶段：临床I期

作用靶点：EGFR exon20插入突变

拟适应症：二线治疗EGFR突变肺癌

福沃药业的第四代EGFR小分子靶向药FWD1509，可强效抑制各类EGFR exon20插入突变，且对EGFR常见突变和耐药突变均有较强抑制活性。

在临床前研究中，FWD1509可抑制多种EGFR exon20插入突变的肺癌细胞的增殖，展示出良好的安全性、抗肿瘤疗效及低遗传毒性。

结语

随着研究陆续开展，相信在不久的将来，会有更多的产品展现出良好的临床疗效和应用前景，满足罕见突变的肺癌患者需求，为疾病治疗提供更多的选择。