文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

2022年3月15日，默沙东宣布将停止KEYLYNK-010研究。中期分析结果显示，与对照组（阿比特龙或恩杂鲁胺）相比，帕博利珠单抗联合奥拉帕利未能在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中显示出OS获益。这也是免疫检查点抑制剂（ICI）在前列腺癌中的又一次失利。

为什么说“又”？目前为止，除了帕博利珠单抗，伊匹木单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和avelumab，均未能有改善OS获益的数据。

仅有一个很小的例外，以2021年CSCO指南为例（下图），针对mCRPC患者，既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败后，可以考虑帕博利珠单抗治疗（3类，III级推荐）。

这一推荐基于一项149例肿瘤患者的治疗，涉及5项临床试验的治疗方案，纳入了微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）的实体瘤患者，其中2名为mCRPC患者，1例达到部分缓解，1例疾病稳定超过9个月。

2017年5月23日，美国FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗后疾病进展且无满意替代性治疗方案的不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤的治疗，也就是不限癌种的适应症。但是，在前列腺癌中，这部分人群所占的比例仅有2%~3%。

前列腺癌的免疫治疗，高开低走

前列腺癌是较常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺治疗（ADT）常用于前列腺癌的治疗，可获得持久的应答。然而，大部分患者最终会对ADT产生耐药，被归为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。根据临床情况，又可分为非转移性CRPC（nmCRPC）和转移性CRPC（mCRPC），mCRPC是临床研究的重点。

近些年，免疫治疗彻底改变了肿瘤的治疗格局。前列腺癌中，免疫治疗似乎开了个好头。2010年，sipuleucel-T获得FDA批准用于mCRPC的治疗，它是一款树突状细胞（DC）治疗性肿瘤疫苗，也是首个获批的治疗性肿瘤疫苗。

但是，与对照组相比，Sipuleucel-T组患者的生存期仅能延长约4个月。Sipuleucel-T的成功，让大家对ICI充满期待。可惜事与愿违，正如文章开头处所说，后续一系列临床试验结果却让人遗憾（下图：部分前列腺癌ICIs临床试验整理）。

前列腺癌免疫治疗的六个绊脚石

1、新抗原（neoantigen）和突变负荷（mutational burden）

肿瘤细胞上表达的新抗原可以引起适应性免疫的充分激活。肿瘤突变负荷与ICI应答相关。数据显示，高突变负荷（例如：黑色素瘤、NSCLC等）的肿瘤类型，ICI应答率至少在15%以上。但是，原发性前列腺癌的新抗原水平和肿瘤突变负荷均较低，这可能是ICI疗效不佳的因素。

数据描述了各类型肿瘤细胞的突变数量，右侧表示对不同肿瘤类型中新抗原数量的估计。图片来自：Science. 2015; 348(6230): 69-74.

2、PD-1/PD-L1表达水平

目前认为，PD-1/PD-L1表达水平并不能对等ICI应答水平，但它是一项重要的评估指标。既往有关前列腺癌PD-1/PD-L1表达水平和ICIs疗效相关性的研究结果并不一致。有研究显示，接受恩杂鲁胺治疗的CRPC，PD-L1呈现高水平表达，提示ADT或许能激活适应性免疫。另有研究显示，ADT联合阿比特龙、泼尼松和亮丙瑞林并不会增加PD-L1的表达水平，且对ICI的应答不理想。因此，ADT和PD-1/PD-L1表达水平间的关系，还需要更多研究来完善。

3、免疫微环境中的慢性炎症

前列腺癌存在由DNA损伤引起的慢性炎症，也可能源于导致癌症的DNA损伤。慢性炎症不仅能干扰抗肿瘤免疫反应，也能促进肿瘤的发展。炎性肿瘤微环境（TME）中产生的细胞因子可以促进肿瘤细胞的增殖和迁移，通过上皮间质转化（EMT）引起肿瘤细胞的侵袭、转移和对化疗药物的耐药性。炎性细胞因子还能使髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）聚集，两者在TME中占据主要比例。有数据显示，慢性炎症的严重程度与五年无复发生存率以及复发预后有关。

前列腺癌免疫微环境示意图. 图片来自：Investig Clin Urol. 2022; 63(1): 3-13.

4、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）

TAM在前列腺癌微环境中含量丰富，其在诱导肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫调节、转移的过程中发挥了重要作用。前列腺癌中，MDSC表达量约为正常前列腺的40倍。MDSC通过破坏抗原递呈细胞和细胞毒性T细胞的激活，抑制对肿瘤细胞的免疫反应，从而抑制ICIs的抗肿瘤作用。TAM、MDSC和肿瘤细胞相互作用，共同构成了前列腺癌的免疫抑制性微环境，CCL2/CCL5、GM-CSF、JAK/STAT、IL-4/6等细胞因子或信号通路均在其中发挥了作用。

5、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）

CAF是能够调节TME的基质细胞。前列腺癌中含有大量CAF，它们被不断激活，促进慢性炎症的发展。通过募集调节性T细胞（Treg）并诱导T细胞耗竭，CAF能抑制CD8+ T细胞的免疫杀伤作用。在此过程中，TGFβ、VEGFA、CXCL12等因子发挥了作用。

6、CD8+ T细胞的浸润

根据肿瘤免疫状态以及对免疫治疗的反应，可以将肿瘤分为四类：热肿瘤（hot tumor），免疫排斥性肿瘤（altered-excluded tumor）、免疫抑制性肿瘤（altered-immunosuppressed tumor）和冷肿瘤（cold tumor）（下图）。热肿瘤和免疫排斥性肿瘤的T细胞浸润相对丰富，但是后者的T细胞被隔离在外围区域。免疫抑制性肿瘤是指T细胞缺乏，而是否归为冷肿瘤，取决于免疫抑制性改变的程度。

肿瘤的四分类. 图片来自：Nat Rev Drug Discov. 2019; 18(3): 197-218.

需要注意的是，前列腺癌中存在慢性炎症，但这并不代表前列腺癌是一种“热”肿瘤。前列腺癌的慢性炎症区主要在肿瘤附近的良性区域，肿瘤区内只能观察到少量免疫细胞，因此前列腺癌表现为“冷”肿瘤。

写在最后：现有前列腺癌免疫治疗临床试验的结果并不理想。基础研究的不断进步，逐渐阐明了影响ICIs疗效的因素。抗原修复、启动抗原呈递、免疫细胞归巢、T细胞再激活、识别肿瘤细胞、发挥细胞杀伤力等，都是未来的努力方向。要想取得免疫治疗的最佳效果，需要精确调节抗肿瘤免疫反应，不仅在前列腺癌细胞中，也要在复杂的TME中。

参考文献

Investig Clin Urol. 2022; 63(1): 3-13.